Холестерин

19.07.2016
Холестерин (син.: холестерол) — органическое соединение из класса стероидов. Впервые был выделен из желчных камней (отсюда название: греч. с hole — желчь, sterol — жирный). Химическая формула холестерина C27H4-OH, структурная — на рис. 3.1.

Холестерин в составе клеточной плазматической мембраны за счет увеличения плотности «упаковки» молекул фосфолипидов придает ей определенную жесткость и стабилизирует текучесть.

Поскольку холестерин плохо растворим в воде, в чистом виде он не может доставляться к тканям организма. Поэтому холестерин в крови находится в виде хорошо растворимых комплексных соединений с особыми белками-транспортерами аполипопротеидами. Такие комплексные соединения называются липопротеидами.
Холестерин

Существует несколько видов аполинопротеидов. различающихся молекулярной массой, степенью сродства к холестерину и степенью растворимости комплексного соединения с холестерином (склонностью к выпадению кристаллов холестерина в осадок и к формированию атеросклеротических бляшек). Различают высокомолекулярные (липопротеиды высокой плотности - HDL, ЛПВП) и низкомолекулярные (липопротеиды низкой плотности — LDL, ЛПНП), а также очень низкомолекулярные (липопротеиды очень низкой плотности — YLDL, ЛПОНП) и хиломикроны.

К периферийным тканям холестерин транспортируется в составе хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП. К печени, откуда затем холестерин удаляется из организма, его транспортируют ЛПВП. С помощью рецептор-опосредованного механизма холестерин в составе различных липопротеидов поступает в печень (рис. 3.2).
Холестерин

Общее количество холестерина в организме человека составляет около 140 г, из которых 90-93% находится в тканях, а 7-10% в плазме крови и лимфе в составе липопротеидов. 80% холестерина сосредоточено в нервной, мышечной, соединительной и жировой ткани. Содержание холестерина в надпочечниках наиболее высокое — 10 г па 100 г ткани, в ткани нервной системы 2 г на 100 г. В остальных структурах его содержание значительно меньше — в пределах 0,1-0,3 г на 100 г ткани. С возрастом количество холестерина в организме увеличивается (табл. 3.2).
Холестерин

В организме человека холестерин находится в двух формах: 1) в виде свободного холестерина, основная его фракция, находится в клеточных мембранах (при этом его содержание в плазматической мембране в 10 раз выше, чем во внутриклеточной) и в составе фосфолипидного монослоя липопротеидов крови; 2) в виде эфиров холестерина (полностью гидрофобных) — запасная форма холестерина. Эта форма холестерина содержится в липидных каплях цитозоля клеток и содержимом внутренней части липопротеидов.

Холестерин, поступающий в организм с пищей, гидролизуется холинэстеразой панкреатического или кишечного сока. Продукты гидролиза всасываются эпителием кишечника в виде смешанных мицелл. Экзогенный и синтезированный эпителиоцитами кишечника холестерин частично превращается в эфиры.

Холестерин синтезируется во всех тканях организма человека. Однако основным местом его образования является печень, где синтезируется 80% всего холестерина, в то время как например, в кишечнике 10%, а в коже 5%. Суточный расход холестерина составляет около 1,2 г. Это количество обеспечивается за счет как поступления холестерина с нищей (= 400 мг), так и его синтеза (= 800 мг). Около 80% холестерина расходуется на синтез желчных кислот.

Ключевым ферментом синтеза холестерина является гидроксимстилглутарил-коэнзим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза), которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Ее активность регулируется поступлением холестерина из пищи и тканей. При этом пищевой холестерин угнетает синтез собственного холестерина в печени (рис. 3.3).
Холестерин

Холестерин через мембрану гепатоцита в желчные канальцы поступает с помощью белков-транспортеров семейства ABC — ABCG5/G8. Экспрессия белков происходит в гладком эндоплазматическом ретикулуме (ГЭР), откуда они перемещаются в комплекс Гольджи, а затем на апикальную поверхность клетки (рис. 3.4). Эти белки активны только в клетках печени и кишки.
Холестерин

ABCG5 и ABCG8 — белки с противоположными функциями. С одной стороны, ограничивают всасывание холестерина в кишке, с другой — способствуют его выведению с желчью. В энтероцитах часть экзогенного холестерина активно, при участии белков ABCG5 и ABCG8, выкачивается обратно в просвет кишки, уменьшая тем самым его абсорбцию. В гепатоцитах эти белки участвуют в катаболизме холестерина и регулируют его выведение с желчью. Увеличение экспрессии этих белков сопровождается повышением уровня холестерина в желчи и снижением его абсорбции в кишке.

Уровень экспрессии белков ABCG5/G8 определяется количеством солюбилизированных фосфолипидов, акцепторов (смешанных мицелл или везикул) и уровнем желчных кислот в желчных канальцах. Предполагают, что ABCG5/G8 продвигают холестерин до тех пор, пока он полностью не будет солюбилизирован в желчных канальцах.

В процессе продвижения происходит трансформация молекулы холестерина, которая делает ее узнаваемой для акцептора. При соприкосновении с мицеллой или везикулой происходит поглощение холестерина и его солюбилизация.

Таким образом, ABCG5/G8 являются белками-транспортерами (флипперами) для переноса холестерина из цитоплазмы в просвет канальцев. Эти белки обеспечивают продвижение холестерина с клеточной поверхности мембраны на поверхность, обращенную в просвет канальцев, так же как MDR3 (ARCB4) являются флипперами для фосфолипидов, а насос выведения желчных кислот — BSEP (ABCB11) обеспечивает их продвижение через мембрану (см. рис. 3.2).

Установлено, что контроль за ABCG5/G8 кассетными транспортерами осуществляется ядерными гормональными рецепторами (ЯГР) печени (LXRA, LXRB). Мутация данных генов ответственна за накопление стеролов в тканях и развитие атеросклероза, кроме того, они определяют индивидуальные различия в реакции па диету с высоким содержанием холестерина. Различные мутации генов могут привести к повышенной экспрессии белков-транспортеров в генатоцитах и, как следствие, к повышенной секреции холестерина в желчь.

С аллелью D19Н гена ABCG8 связывают образование камней вследствие увеличения билиарной секреции холестерина. ABCG5/G8 рассматривают как литогенный ген, генетически обусловливающий ЖКБ у человека.

Следует отметить, что всасывание холестерина в кишке регулируется экзогенными и эндогенными (генетическими) факторами. Наибольший интерес представляют механизмы избирательной абсорбции пищевых стеролов. При обычной диете в пище содержится около 250-500 мг холестерина и около 200— 400 мг нехолестериновых стеролов (растительные стеролы и станолы). Однако абсорбируется и остается в организме около 50 -60% пищевого холестерина и менее 1% нехолестериновых стеролов. Последние активно выкачиваются в просвет кишки транспортными белками, т.е. в организме действуют механизмы. позволяющие различать холестерин и нехолестериновые стеролы.

В этом процессе предполагается участие белков-транспортеров ABCG5/G8. образующих функциональные гетеродимеры на апикальной мембране гепатоцитов и энтероцитов проксимального отдела тонкой кишки. По-видимому, растительные стеролы. увеличивая экспрессию этих белков, активно влияют на процесс абсорбции холестерина в кишке. Увеличение активности этих белков снижает абсорбцию холестерина. В ответ на это происходит усиление синтеза холестерина в гепатоцитах. Активность транспортеров ABCG5/G8 можно существенно повысить, увеличив количество поступающих с пищей растительных стеролов.

Холестерин нерастворим в воде и может транспортироваться в желчи, только образуя с фосфолипидами и желчными кислотами мицеллы или везикулы, которые водорастворимы. Концентрация холестерина в желчи не зависит от его уровня в сыворотке крови.

Таким образом, организм стремится сохранять баланс между экзогенным поступлением холестерина, эндогенным синтезом и выведением его из организма. Удаление холестерина происходит с желчью либо путем окисления его и желчные кислоты, либо путем солюбилизации молекулы холестерина желчными кислотами и фосфолипидами. Стабильность этого баланса может быть достигнута только при комплексном взаимодействии всех систем (транспортных, энзимных, рецепторных), участвующих в этом процессе.

Основные пути выведения холестерина из гепатоцита:

• транспорт свободного холестерина в желчь (при участии кассетных транспортеров ABCG5/G8);

• биосинтез желчных кислот под контролем холестерол-7α-гидроксилазы и СУР7А1;

• образование эфиров холестерина (накопление в клетке, выведение в кровь в виде ЛПОНП).

Нарушение метаболизма холестерина и организме сопровождается различной патологией. В настоящее время связь атеросклероза с метаболизмом холестерина и формированием холестерин-ассоциированной патологии билиарного тракта уже не вызывает сомнений.