Функции желчного пузыря и процессы нуклеации

20.07.2016
Сократительная функция желчного пузыря


В нормальных физиологических условиях желчный пузырь в течение дня неоднократно сокращается. Между приемами пищи желчный пузырь депонирует печеночную желчь (средний объем приблизительно 25-30 мл у здоровых лиц), а во время приема пищи выделяет различное количество желчи в зависимости от степени нейрогормональной стимуляции.

Динамическая холесцинтиграфия и ультрасонография позволяют дать достоверную оценку сократительной функции желчного пузыря и показывают, что и норме после каждого приема пищи желчный пузырь быстро опорожняется, а затем вновь заполняется желчью. Напротив, у больных с холестериновыми желчными конкрементами часто отмечается увеличенный объем желчного пузыря натощак, низкий коэффициент опорожнения после пищевой нагрузки. Причем эти показатели не зависят от того, имеют ли пациенты маленькие или большие камни, иди только литогенную желчь.

Следует отметить, что, несмотря на наличие камней в желчном пузыре it нарушение моторной функции, воспаление в стенке желчного пузыря или отсутствует или умеренное и поэтому не может считаться главной причиной снижения сократительной функции. Исследования, проведенные в клинике, показали, что гипокинезия желчного пузыря развивается уже на стадии формирования холестериновых желчных камней, хотя и не сопровождается еще увеличением объема желчного пузыря натощак. Сниженная сократительная функция желчного пузыря сохраняется и после успешной экстракорпоральной ударноволновой литотрипсии, а также у части больных после пероральной литолитической терапии желчными кислотами.

Установлено, что степень снижения опорожнения желчного пузыря находится в прямой зависимости от концентрации холестерина в желчи желчного пузыря. Причем эта зависимость сохраняется и у здоровых лиц в отсутствие желчных конкрементов. Эти результаты исследования позволяют предполагать, что избыток молекул холестерина в желчи действует на стенку желчного пузыря как миотоксическое средство.

In vitro исследования, сравнивающие сократительную функцию желчного пузыря у больных с холестериновыми желчными конкрементами и у лиц контроля, позволили выявить аномалии в связывании агонистов, например холецистокинина (ХЦК) с рецепторами ХЦК-1 плазматической мембраны, снижение сокращения изолированных гладкомышечных клеток или изолированных гладкомышечных полос желчного пузыря.

Как известно, ХЦК модулирует сокращения желчного пузыря, сфинктера Одди. Этот эффект реализуется через активацию гладких мышц в результате взаимодействия с рецепторорами ХЦК-1 (CCK-1Rs). В эксперименте на мышах, лишенных CCK-1Rs (линия 129/SvEv). которых в течение 12 нед. кормили стандартной или литогенной диетой (содержащей 1% холестерина, 0,5% желчных кислот и 15% молочного жира), было установлено, что независимо от получаемой диеты у животных, лишенных CCK-1Rs, отмечался больший объем желчного пузыря, предрасполагающий к застою желчи, а также значительное замедление транзита тонкокишечного содержимого, что приводило к увеличенной абсорбции холестерина и повышению секреции холестерина в желчь. Повышение уровня холестерина в желчи вместе с гипокинезией желчного пузыря способствовало нуклеации, росту и агломерации кристаллов моногидрата холестерина, что в свою очередь приводило к более частому наличию холестериновых желчных камней у мышей, лишенных CCK-1Rs. Это дало основание считать, что рецептор-опосредованный механизм — ведущий в снижении сократительной функции желчного пузыря. Действительно, последующие исследования не выявили нарушений внутриклеточных механизмов сокращения гладких мышц желчного пузыря человека при наличии холестериновых желчных камней.

Нарушение сократительной функции желчного пузыря, обусловленное избыточным содержанием холестерина в желчи и его влиянием на мембраны клеток гладких мышц, отмечается уже на ранней стадии формирования желчных камней. В связи с этим становится понятным, почему опорожнение желчного пузыря снижено еще до формирования желчных камней, когда желчь только перенасыщена холестерином.

Эти исследования дали серьезное основание для подтверждения гипотезы, что повышение концентрации холестерина и желчи и повышенная сто абсорбция из полости желчного пузыря приводит к дисфункции гладких мышц. Кроме того, было установлено, что абсорбция холестерина стенкой желчного пузыря сопровождается увеличением жесткости сарколеммной мембраны миоцита. Поэтому когда XЦК связывается с рецептором на гладкомышечной клетке, G-белки не активированы и сократимость желчного пузыря снижается.

На ранней стадии формирования желчных камней нарушение сократимости желчного пузыря еще обратимо. Однако, если на этом фоне присоединяется острое воспаление или обострение хронического в стенке желчного пузыря, рассчитывать па восстановление его сократительной функции не приходится.

В противоположность вышеизложенному, существует мнение, что гипокинезия желчного пузыря может предшествовать холецистолитиазу. Застой, вызванный гипофункцией желчного пузыря, обеспечивает необходимое время для нуклеации кристаллов и роста желчных конкрементов в муциновом геле. Кроме того, вязкий муциновый гель, который формируется в полости желчного пузыря. может способствовать гипокинезии, так как он с трудом проталкивается через пузырный проток. При наличии муцина и билиарного сладжа, содержащего кальций, пигменты и гликопротеиды, быстро создаются условия для нуклеации холестерина или осаждения билирубината кальция.

Это мнение подтверждается высокой частотой холелитиаза у больных, получающих полное парентеральное питание, и подчеркивает важность гипокинезии и застоя желчи в желчном пузыре для формирования желчных конкрементов. Так, например, при болезни Крона частота желчных конкрементов достигает 27%, а у больных, находящихся на полном парентеральном питании — 49%. Это связано с тем, что во время парентерального питания не опорожняется желчный пузырь, так как исключен пищевой раздражитель для выделения ХЦК. Застой желчи способствует формированию билиарного сладжа, а в последующем и камней в желчном пузыре. Напротив, ежедневное внутривенное введение ХЦК может полностью предотвратить нарушение моторики желчного пузыря и устранить неизбежный риск формирования билиарного сладжа и желчных камней. Кроме того известно, что замедленное опорожнение и увеличенный объем желчного пузыря, которые встречаются во время беременности и при приеме оральных противозачаточных средств, также предрасполагают к формированию желчных конкрементов.

Концентрационная функция желчного пузыря


В отличие от сократительной функции, концентрационная функция желчного пузыря при ею патологии страдает в последнюю очередь. За счет всасывания воды слизистой оболочкой желчного пузыря существенно возрастает концентрация основных компонентов желчи по сравнению с. печеночной желчью. Однако соотношения различных компонентов в желчном пузыре не эквиваленты печеночной порции.

По данным многочисленных исследований, желчь желчного пузыря животных или больных с холестериновыми желчными конкрементами содержит более высокие концентрации белков по сравнению г желчью пациентов без камней или с пигментными камнями.

Анализ состава печеночной и пузырной желчи, полученной у больных с холестериновыми желчными камнями во время холецистэктомии, показал, что в желчи желчного пузыря увеличивается содержание только муцина, общего белка, IgG и аминопептидазы N, вызывающих выраженный пронуклеирующий эффект. В го время как концентрация гаптоглобина, α1-кислого гликопротеида, IgM и IgA была снижена у большинства пациентов. Это позволило предположить, что подобные изменения в показателях концентрации не могут быть объяснены только всасыванием воды, а обусловлены абсорбцией эпителием желчного пузыря.

Таким образом, сохраненная концентрационная функция желчного пузыря способствует повышению уровня белков, вызывающих пронуклеирующий эффект, а следовательно, является дополнительным фактором, повышающим риск формирования желчных камней.

В результате всасывания воды повышается и концентрация липидов в пузырном желчи. В норме слизистая оболочка желчного пузыря осуществляет дифференциальную абсорбцию холестерина, фосфолипидов и желчных кислот, вследствие чего уменьшается насыщение желчи холестерином. При этом молекулы холестерина из перенасыщенной желчи поглощаются непрерывно слизистой оболочкой желчного пузыря с холестериновыми желчными конкрементами. При наличии холестериновых желчных конкрементов эпителий желчного пузыря утрачивает способность к избирательной абсорбции холестерина и фосфолипидов желчи, что может способствовать формированию желчных камней, поддерживая перенасыщение желчи. Усугубляет процесс присоединившаяся гипокинезия желчного пузыря.

Исход холестерина, поглощенного желчным пузырем, подобен тому, что встречается при развитии атеросклеротической бляшки. Неэтерифицированные молекулы холестерина быстро рассеиваются в мышечных волокнах, так как желчный пузырь не имеет под слизистой оболочки и выраженного мышечного слоя. В связи с тем что желчный пузырь не синтезирует липопротеиды для транспорта холестерина в плазму, «лишние» неэтерифицированные молекулы холестерина могут удаляться из слизистой и мышечной оболочек желчного пузыря только путем этерификации и последующим хранением их или путем обратной диффузии в желчь. Следует отметить, что при наличии литогенной желчи блокируется обратная диффузия молекул холестерина, так как желчь желчного пузыря непрерывно насыщается несмотря на суточные колебания.

Кроме того, «лишние» молекулы холестерина, поглощенные из литогенной желчи, могут быть причиной пролиферативных и воспалительных изменений в слизистой оболочке желчного пузыря. В опытах на собаках, которых кормили пищей, содержащей 1-2% холестерина, инфильтрация слизистой оболочки полиморфноядерными лейкоцитами возникала уже через 2 нед. Острые и хронические воспалительные изменения сопровождаются нарушением кровотока в слизистой оболочке, Остается не ясным, какой фактор в литогенной желчи является триггером, запускающим эти воспалительные реакции. Однако все эти изменения отмечаются прежде, чем обнаруживаются микроскопические камни.

Как отмечено выше, абсорбция холестерина слизистой оболочкой желчного пузыря сопровождается ею гипокинезией. In vitro исследования показывают, что у больных ЖКБ и животных, получавших литогенную диету, дисфункция мышц желчного пузыря связана с 2-кратным увеличением в сарколемме по сравнению с нормой соотношения холестерина и фосфолипидов. Это соотношение может быть восстановлено до нормального, если изолированные мышечные клетки культивировать с липосомами без холестерина.

Эти данные помогают понять развитие гипокинезии желчного пузыря при наличии литогенной желчи. Поскольку неэтерифицированные молекулы холестерина являются вставочными в мембрану мышечных клеток, повышенное содержание их по сравнению с молекулами фосфолипидов приводит к увеличению ригидности мышечных волокон и уменьшению реакции мышечной клетки на ХЦК.

Кишечные факторы и нуклеация


Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования убедительно демонстрируют, что частота обнаружения холестериновых желчных конкрементов в Северной Америке и странах Европы, население которых употребляют пищу с высоким содержанием холестерина, значительно более высокая, чем в развивающихся странах. Ранее у жителей Японии холестериновые желчные камни были сравнительно редки. Однако за прошедшие 50 лет изменились предпочтения в еде, жители стали более привержены европейской кухне, что привело к увеличению холестеринового холелитиаза. Аналогичная тенденция отмечается и в Китае в связи с европеизацией традиционной китайской диеты, т.е. с чрезмерным употреблением пищи с высоким содержанием холестерина.

Однако исследования, касающиеся влияния холестерина нищи на уровень липидов в желчи, дали противоречивые результаты. Установлено, что повышенное содержание холестерина в пище не всегда вызывает перенасыщение желчи холестерином. Экспериментальные исследования показали, что высокая абсорбция холестерина в кишечнике положительно коррелирует с частотой формирования холестериновых желчных конкрементов. У мышей линии C57L/S (восприимчивых к литогенной диете ) имеется значительно более высокое поглощение холестерина в кишечнике и чаще образуются холестериновые желчные камни, чем у мышей линии AKR (резистентных к литогенной диете). Это обусловлено разным метаболизмом ремнантов хиломикрон у мышей C57L/S и AKR. Молекулы холестерина, поглощенные в топкой кишке, являются основным источником для гиперсекреции его в желчь у мышей, чувствительных к литогенной диете.

Таким образом, высокое содержание холестерина в диете и высокая абсорбция его в кишечнике — два независимых фактора, повышающих риск формирования холестериновых желчных конкрементов.

Кроме того, замедление моторики кишечника может играть роль в формировании желчных камней. Установлено, что задержка или замедление транзита кишечного содержимого сопровождается увеличенной абсорбцией холестерина и кишечнике, повышенной секрецией его в желчь и увеличением распространенности желчных камней.

Как известно, желчные кислоты, секретированные в двенадцатиперстную кишку, повторно абсорбируются в подвздошной кишке за счет активного транспорта и возвращаются в печень. Значительное замедление кишечного транзита увеличивает уровень вторичных желчных кислот, способных повышать литогенные свойства желчи. Взаимосвязь между сниженной моторикой кишечника, повышенным уровнем деоксихолатов в желчи и литогенностью желчи отмечена при исследованиях как на мышах, так и человеке. Так. клинические исследования показали, что у больных акромегалией, леченных октреотидом (известный фактор риска для холестериновой желчнокаменной болезни), за счет уменьшения транзита кишечного содержимого повышается уровень деоксихолатов в желчи и отмечается преципитация холестерина в желчном пузыре. Повышение деоксихолатов в желчи связано с увеличенным количеством в толстой кишке грамположительных анаэробных бактерий, обладающих 7α-дегидроксилазной активностью. Концентрация деоксихолатов и холестерина в желчи снижается после антибиотикотерапии, которая уменьшает активность фекальной 7α-дегидроксилазы.

Эти исследования дали основание предполагать, что хроническая кишечная инфекция является потенциальным фактором в патогенезе холестериновых желчных конкрементов. Как отмечено выше, последние исследования на мышах показали, что разновидности энтерогепатических хеликобактеров, но не Helicobacter pylon, являются причиной нуклеации холестерина из перенасыщенной желчи. Эти разновидности Helicobacter были идентифицированы в желчи и ткани желчного пузыря чилийских пациентов с хроническим холециститом. Однако необходимы дальнейшие исследования для решения вопроса, есть ли патогенетическая связь между хроническим энтеритом и формированием холестериновых желчных конкрементов.

Кроме того, установлено, что у пациентов с болезнью Крона, а также у лиц. перенесших резекцию кишки или полную колэктомию, отмечается перенасыщение желчи холестерином, и у них имеется склонность к осаждению кристаллов холестерина и повышенный риск формирования желчных конкременттов. Это обусловлено тем. что часть желчных кислот выключается из ЭГЦ, в связи с чем уменьшается их секреция в желчь, в результате чего снижается солюбилизация холестерина.

Придавая важное значение кишечным факторам в холестериновом холелитиазе, отдельные авторы предлагают относить желчнокаменную болезнь в группу кишечных болезней.

Таким образом, достигнуты значительные успехи в изучении формирования желчных камней. Однако оценивая результаты экспериментальных и клинических исследований, следует отметить, что механизмы нуклеации холестерина на молекулярном уровне остаются еще не полностью понятными, так как исследование процессов нуклеации ограничено перечнем доступных лабораторных методик. В связи с этим можно предполагать, что новые информативные технологии дадут более точный ответ па многие вопросы билиарного литогенеза.