Этиология желчекаменной болезни

21.07.2016
ЖКБ — многофакторная болезнь. В настоящее время можно выделить 4 основные группы факторов (рис. 12.1):

1. Способствующие перенасыщению желчи холестерином.

2. Способствующие осаждению холестерина и формированию ядра кристаллизации.

3. Приводящие к нарушению основных функций желчного пузыря (сокращение. всасывание, секреция).

4. Приводящие к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот.
Этиология желчекаменной болезни

Факторы, способствующие перенасыщению желчи холестерином

Возраст. Старение связано с учащением образования желчных камней. У 30-40% лиц в возрасте 60-70 лет обнаруживают конкременты. Предполагается, что с возрастом повышается содержание холестерина в желчи. Однако имеются сообщения о том, что этот факт не всегда подтверждается при исследованиях в различных популяциях. Е.О. Куперштейн и соавт. провели клинико-эпидемиологическое обследование 1411 жителей Абакана (905 приезжих и 506 коренных жителей). У хакасов содержание холестерина и желчных кислот в желчи не изменялось с возрастом. В то время как у европеоидов как в печеночной, так и в пузырной порциях желчи в старших возрастных группах в сравнении с группой 20-29 лет снижалось содержание желчных кислот и фосфолипидов на 25%, а содержание холестерина увеличивалось на 20%.

Пол. Женщины болеют ЖКБ в 3-4 раза чаще, чем мужчины. Половые различия связывают с гормональным фоном. В детском и подростковом возрасте существенных половых различий в частоте образования желчных камней не бывает. Эго обусловлено тем, что женский организм вырабатывает эстрогены, которые стимулируют рецепторы гепатоцитов к аполипопротеидам, входящим в состав липопротеидов низкой и очень низкой плотности. В связи с этим облегчается переход холестерина через синусоидальную мембрану и повышенная сто секреция в желчь. Организм женщин с излишней массой тела вырабатывает больше эстрогенов. Во время беременности — примерно в 1000 раз. Холелитиаз особенно часто встречается у много рожавших женщин (4 и более родов). Во время беременности страдает эвакуаторная функция желчного пузыря, что способствует образованию билиарного сладжа, а в последующем и желчных камней. У многих женщин во второй половине беременности обнаруживают желчную замазку, которая у 66% из них спонтанно исчезает после родов. Пероральные контрацептивы приводят к усилению литогенных свойств желчи. У женщин, принимающих противозачаточные средства, желчные камни возникают в 2 раза чаще и формируются раньше, чем у не принимавших эти препараты. Прием эстрогенсодержащих препаратов в период менопаузы увеличивает риск образования желчных камней и 2 раза и более. Риск значительно повышается при назначении высоких доз эстрогена по сравнению с низкими. При пероральном приеме эстрогенов риск холецистолитиаза выше по сравнению с чрескожным. В стенке желчного пузыря найдены эстрагеновые и прогестероновые рецепторы, через которые может подавляться сократительная функция желчного пузыря, что дополнительно повышает риск образования желчных камней.

Наследственность. Риск образования желчных камней в 2-4 раза выше улиц, родственники которых страдают ЖКБ. Яркой иллюстрацией доказательства роли наследственности в развитии холелитиаза являются последние исследования, проведенные среди индейцев племени Пима, которые но сложившимся традициям заключают родственные браки. Согласно эпидемиологическим исследованиям, установлено, что частота ЖКБ среди женщин этого племени к 25 годам составляет 70%.

В экспериментах на мышах доказано существование гена литогенности. У человека ген, ответственный за синтез литогенной желчи, пока не обнаружен, однако нарушение метаболизма холестерина связывают с полиморфизмом аполипопротеида E (Апо-Е), который генетически детерминирован и определяет характер изменений в метаболизме холестерина. Aпo-Е является функционально важным белком в составе ЛПОНП, хиломикронов, отдельных подфракций ЛПBH Aпo-E генетически контролируется аллелями (ε2, ε3, ε4) гена хромосомы 19. которые детерминируют 3 основные изоформы белка: Е2, ЕЗ, E-4. Изоформы обладают различным сродством к ЛГ1НП и ЛПВП. Для лиц с. фенотипом Е4 характерно повышение уровня общего холестерина, ЛПНП и Ano-B в крови вследствие большей аффинности Aпo-Е4 к соответствующим рецепторам. Способность печени (Апо-В, Е-рецепторов) захватывать лшюпротеиды уменьшается в последовательности Е4 > ЕЗ > Е2. Кроме того, у этих лиц увеличено и всасывание холестерина в тонкой кишке. По данным И.Н. Григорьевой и соавт., у женщин, имеющих в генотипе аллель ЛРОЕ4, средний уровень холестерина пузырной желчи был достоверно выше, чем при отсутствии этого аллеля. Установлено, что точечная мутация в гене, кодирующем белок B-100 (одна из изоформ Ало-В), влечет выраженные изменения в липидном спектре крови. Клиническими наблюдениями установлено, что лица с мутацией гена по Ano-B-100 характеризуются выраженным атерогенезом. Китайскими учеными изучена частота полиморфизма гена XhaI Aпo-В-100 у больных ЖКБ в сравнении со здоровыми людьми. В результате получены данные связи между полиморфизмом изучаемого гена и нарушениями липидного обмена при ЖКБ. Эти данные послужили основанием для использования этого гена в качестве маркера в целях определения повышенного риска холестеринового холелитиаза. Последними исследованиями показано, что мутации гена АВСВ4 являются главным генетическим фактором риска холелитиаза у молодых людей.

Избыточная масса тела. Ожирение сопровождается повышенным синтезом и экскрецией холестерина. При этом количество продуцируемого холестерина прямо пропорционально избытку массы тела. Низкокалорийные диеты, применяемые в целях похудания у пациентов с ожирением, в 25% случаев сопровождаются образованием замазкообразной желчи и конкрементов. В случае шунтирующих операций по поводу ожирения вероятность холелитиаза еще выше — у 50% пациентов в течение 6 мес. после операции обнаруживают желчные камни. В связи с этим для профилактики холецистолитиаза после этих операций предлагается прием УДХК. В двойном слепом рандомизированном исследовании, включавшем 76 пациентов, было показано, что прием УДХК в суточной дозе 500 мг на протяжении б мес. эффективен в профилактике холецистолитиаза: через 12 мес. формирование желчных камней у принимавших УДХК выявлено в 3% случаев, в то время как в плацебо-группе — в 22%, а через 24 мес. — в 8 и 30% соответственно (р = 0,0022).

Питание. Употребление пищи с высоким содержанием холестерина повышает его уровень в желчи. Рафинированные (очищенные) углеводы увеличивают насыщение желчи холестерином, в то время как небольшие дозы алкоголя оказывают обратное действие. Эпидемиологические исследования, проведенные в США показали, что употребление кофе по 2-3 чашки вдень уменьшает риск образования желчных камней у мужчин по сравнению с лицами, не употреблявшими кофе или употреблявшими кофе без кофеина. В последующем эти авторы проспективно изучили связь между употреблением кофе и частотой холецистэктомий у 80 898 женщин в возрасте 34-59 лет на протяжении 20 лет (опросы проводились 1 раз в 2 года). За этот период 7811 женщин подверглись холецистэктомии. Анализ показал, что систематическое употребление кофеин-содержащих напитков и продуктов имело обратную зависимость с риском холецистэктомии. Пища с низким содержанием пищевых волокон замедляет кишечный транзит, что способствует повышенному всасыванию вторичных желчных кислот (деоксихолевой и литохолевой), в результате чего повышаются литогенные свойства желчи. Длительное парентеральное питание приводит к расширению и гипокинезии желчного пузыря, способствует образованию желчных камней. He доказана взаимосвязь высокой концентрации холестерина в сыворотке крови и частоты образования желчных камней. У большинства больных ЖКБ уровень сывороточного холестерина находится, как правило, в пределах нормы. В то же время у лиц старше 40 лет отмечается корреляция между частотой ЖКБ, гиперхолестеринемией и уровнем триглицеридов в сыворотке крови. Сказанное относится и к больным с гиперлипопротеидемией IV и IIβ типов (для обоих типов гиперлипопротеидемии характерно повышенное содержание ЛПОНП, богатых триглицеридами).

В заключение следует отметить, что избыточное употребление жирной пиши и недостаток в рационе растительных волокон являются лишь факторами риска по холелитиазу, однако далеко не всегда приводят к формированию холестериновых желчных камней, если имеется адекватная система выведения холестерина из организма. Согласно данным В.В Цуканова и соавт., укоренных жителей Азиатского Севера, традиционно питающихся жирной пищей и мало употребляющих продуктов растительного происхождения, несмотря на высокое содержание липидов в желчи, желчные камни образуются редко. Исследования показывают, что основным механизмом, обусловливающим стабильный и эффективный метаболизм липидов у монголоидов Севера является более мощная по сравнению с пришлым населением система выведения холестерина из организма, базирующаяся на интенсивном синтезе желчных кислот в печени и активной транспортировке стеринов в желчь. Так, содержание общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови было выше у пришлых жителей, а концентрация липидов желчи — у коренного населения. Соотношение хеподеоксихолевая + холе вая/деокси холевая + дегидрохолевая желчные кислоты составило в печеночной желчи северных народностей 2,7, а у пришлых жителей — 1,5.

Лекарственные препараты. Клофибрат увеличивает экскрецию холестерина и повышает литогенные свойства желчи. Лечение октреогидом (сандостатин) больных акромегалией приводит к перенасыщению желчи холестерином, снижению двигательной активности желчного пузыря и формированию желчных камней у 13- 60% пациентов. Пo данным S. Weinstein, частота холелитиаза у детей, получавших циклоспорин в связи с трансплантацией сердца составила 6,7%.

Болезни печени. При циррозе печени желчные камни присутствуют у 30% больных. При ПБЦ камни желчных протоков (чаще пигментные) встречаются у 39% больных, у больных гепатитом С — в 17% случаев. Высказывается мнение, что улиц с HBsAg повышен риск образования желчных камней. Отдельные сообщения свидетельствуют о роли вирусов гепатитов G и TT в формировании желчных камней. По данным В.И. Немцова и соавт., при гистологическом исследовании материалов биопсии печени, выполненной во время холецистэктомии у больных ЖКБ, у всех пациентов отмечены дистрофические изменения в гепатоцитах, полиморфизм клеток и ядер, вакуолизация цитоплазмы. При этом у 76% больных степень дистрофии составила 2-3 балла. В 90% случаев наблюдается инфильтрация портальных трактов поли- и мононуклеарами, а склеротические изменения портальных трактов и вокруг сосудов разной степени (от 1 до 3 баллов) найдены у всех пациентов. У большинства больных (76%) были признаки слабо выраженного воспаления (индекс Knodell 4-8).

Факторы, способствующие осаждению холестерина и формированию ядра кристаллизации

Белки желчи. Одним из наиболее значимых и идентифицированных пронуклеаторов является муцингликопротеидный гель. Следует отметить, что в норме муцин постоянно секретируется слизистой оболочкой желчного пузыря, его секреция повышается при наличии литогенной желчи. К белкам, ускоряющим осаждение холестерина, кроме муцина, относят N-аминопсптидазу, кислый α1-гликопротеид, иммуноглобулины, фосфолипазу С. К антинуклеирующим факторам — аспирин и другие НПВС, желчные кислоты. Аполипопротеиды AI и AII замедляют осаждение холестерина.

Нарушение динамического равновесия между пронуклеирующей и антинуклеирующей системами с преобладанием нуклеации приводит к формированию матрицы, на которую в последующем осаждаются кристаллы холестерина или билирубина и образуются одиночные или многочисленные конкременты.

Исследования С.М. Чебанова с помощью цветовой катодлюминесцентной растровой электронной микроскопии показали, что одним из составляющих компонентов ядра (наряду с холестерином и билирубином) является белок. Причина формирования одиночных или многочисленных камней в желчном пузыре не установлена.

Билирубинат кальция. В центре холестериновых камней находится билирубин, что позволяет думать о возможности осаждения кристаллов холестерина в желчном пузыре на белковопигментные комплексы.

Факторы, приводящие к нарушению основных функций желчного пузыря (сокращение, всасывание, секреция). Печеночная желчь практически не отличается от изотонического раствора. В желчном пузыре происходит ее концентрация за счет всасывания слизистой оболочкой Na-, Cl-, HCO-, в результате чего происходит сгущение желчи, и концентрация основных ее компонентов увеличивается в 5-10 раз.

При сохраненной сократительной функции желчного пузыря происходит постоянное опорожнение его содержимого, в том числе и от билиарного сладжа, способного провоцировать образование желчных камней.

В то же время застой желчи в желчном пузыре при сохраненной концентрационной функции значительно увеличивает риск образования конкрементов. В связи с этим снижение сократительной функции желчного пузыря является одним из ведущих факторов билиарного литогенеза.

Опорожнение желчного пузыря затрудняется при метеоризме, беременности, а также уменьшении чувствительности и числа рецепторов к холецистокинину, мотилину и другим стимуляторам двигательной активности, что отмечается при хроническом и ксантогранулематозном холецистите, холецистозах (холестероз, аденомиоматоз) желчного пузыря. С возрастом снижается чувствительность рецепторного аппарата желчного пузыря к различным стимуляторам, в том числе и к холецистокииину. Снижают сократительную функцию желчного пузыря соматостатин, атропин, желчные кислоты, метилскополамин и другие средства. В то время как морфин вызывает холецистокинетический эффект и одновременно спазм сфинктера Одди. После операций селективной проксимальной ваготомии и резекции желудка по Бильрот II у 40% пациентов в течение 5 лет формируются камни в желчном пузыре.

Факторы, приводящие к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот

Болезни тонкой кишки с локализацией в терминальном отделе. При болезни Крона с преимущественной локализацией в терминальном отделе тонкой кишки камнеобразование достигает 26,4%. При этом нет различия в частоте формирования желчных камней у мужчин и женщин, а также характерной для ЖКБ возрастной зависимости. В желчном пузыре обычно образуются холестериновые камни, имеются указания на возможность формирования и пигментных камней.

Резекция подвздошной кишки. В зависимости от локализации и объема резекции тонкой кишки увеличивается риск камнеобразования. Риск холелитиаза возрастает при резекции терминального отдела тонкой кишки, где происходит активное всасывание желчных кислот. Субтотальная и тотальная гемиколэктомия также увеличивают риск образования желчных камней.

Заболевания тонкой кишки, сопровождающиеся синдромом нарушенного всасывания тяжелой степени (глютеновая энтеропатия, болезнь Крона и др.). При этом нарушаются все основные виды обмена, в том числе и всасывание желчных кислот.

Желчные свищи. Искусственно наложенные наружные дренажи при различных оперативных вмешательствах на желчных путях или наружные желчные свищи, образовавшиеся вследствие патологического процесса, например при ксантогранулематозном холецистите, способствуют массивной потере желчных кислот, не восполняющейся их интенсивным синтезом. Длительная потеря желчных кислот приводит к тяжелой билиарной недостаточности и нарушению солюбилизации. В связи с этим у больных необходима постоянная заместительная терапия препаратами ХДХК или УДХК.

Таким образом, знание факторов риска, с одной стороны, позволяет своевременно предпринимать меры по минимизации их влияния на запуск билиарного литогенеза, а с другой - применять средства, влияющие на основные звенья этого процесса, т.е. осуществлять первичную профилактику холелитиаза. В настоящее время принципы первичной профилактики холелитиаза еще не разработаны, однако имеются сведения об эффективности отдельных препаратов, способных препятствовать камнеобразованию у лиц с высоким риском заболевания, По данным В.Ю. Голофеевского. и соавт., применение литолизина у пациентов с факторами риска ЖКБ приводило с снижению уровня холестерина и билирубина в желчи, исчезновению билиарного сладжа. В контрольной группе образование или рецидивы желчных камней отмечено в 22,3% наблюдений.