Патогенез желчекаменной болезни

21.07.2016
Патогенез холестериновых камней. Условно к холестериновым желчным камням принято относить конкременты с содержанием в них холестерина не менее 70%. Патогенез холестериновых желчных камней изучен наиболее подробно. ЖКБ — многофакторное заболевание. Перенасыщение желчи холестерином обязательное, но не единственное условие формирования желчных камней. Нарушение коллоидных свойств желчи с повышенной выработкой слизи и осаждение кристаллов холестерина — дополнительный, но не решающий фактор развития ЖКБ. Известно, что в 30% случаев, например после родов, мелкие конкременты спонтанно исчезают, а билиарный сладж, в том числе и в виде замазкообразной желчи, самостоятельно исчезает у 70% больных. Для формирования билиарного сладжа, а в последующем и желчных конкрементов необходимым условием является снижение эвакуаторной функции желчного пузыря.

Для формирования желчных камней и прогрессирования заболевания необходимым условием является одновременное существование грех факторов: перенасыщение желчи холестерином, нарушение баланса пронуклеирующих и антинуклеирующих факторов, снижение эвакуаторной функции желчного пузыря.

Перенасыщение желчи холестерином — результат нарушения сложных биохимических процессов, главным из которых являются усиление активности гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза), приводящей к увеличению синтеза холестерина, или снижение активности холестеролгидроксилазы с уменьшением синтеза желчных кислот. Эти два фактора являются ключевыми в пусковом механизме формирования холестериновых камней. При нарушении работы этих ферментов в печени синтезируется много холестерина и мало желчных кислот.

Следует отмстить, что холестерин нерастворим и водной среде и выводится из печени в виде смешанных мицелл (в соединении с желчными кислотами и фосфолипидами), которые являются водорастворимыми. Смешанные мицеллы способны удерживать холестерин в стабильном состоянии. Такое состояние желчи характеризуется низким индексом насыщения холестерином (ИНX). рассчитываемым из соотношения холестерина, желчных кислот и фосфолипидов. В связи с этим высокий ИHX отмечается либо при перенасыщении желчи холестерином, либо при снижении концентрации желчных кислот.

При высоком ИНХ весь холестерин не может быть транспортирован в виде смешанных мицелл. Его избыток транспортируется в фосфолипидных пузырьках, которые нестабильны, легко агрегируются — литогенная желчь. При этом образуются крупные многослойные пузырьки (везикулы), из которых осаждаются кристаллы моногидрата холестерина, создавая основу дли формирования различных вариантов билиарного сладжа. В состав сладжа кроме кристаллов моногидрата холестерина могут входить соли кальция — билирубинат, карбонат и фосфат кальция, муцингликопротеидный гель и другие компоненты желчи. При сохранении условий, поддерживающих процессы литогенеза, со временем формируются желчные камни.

Темпы роста конкрементов зависят от постоянства факторов и интенсивности процессов литогенеза и составляют в среднем 3-5 мм в год, а в отдельных случаях и больше.

В зависимости от продолжительности действия все факторы билиарного литогенеза условно можно разделить на постоянные и временные (табл. 12.1). В связи с тем что влияние медицины возможно лить на временные факторы, последние занимают центральное место в профилактике холелитиаза. Многофакторный анализ с построением логистической регрессионной модели взаимосвязи факторов риска ЖКБ показывает, что риск заболевания увеличивается в 3-8 раз, если имеется сочетание 2-5 факторов одновременно.
Патогенез желчекаменной болезни

Важное значение в формировании холестеринового литогенеза придается нарушению ЭГЦ желчных кислот, что наблюдается при различных функциюнальных или органических заболеваниях кишечника. Частый холецистолитиаз при кишечной патологии даже позволил некоторым авторам считать ЖКБ «кишечным» заболеванием. Исследованиями показано, что у больных ЖКБ нарушено опорожнение кишечника в виде кишечной брадиаритмии, в отличие от регулярною кишечного ритма, соответствующего 7 дням в неделю с ежедневным стулом. Кишечная брадиаритмия присутствует у 90% больных ЖКБ и встречается в 2 раза чаще, чем ожирение. Среди факторов риска по холелитиазу особое значение придается состоянию кишечной микрофлоры, способной существенно нарушить ЭГЦ желчных кислот. Эго связано с изменением состава микрофлоры кишечника — увеличением активности анаэробных популяций микроорганизмов, которые принимают активное участие в 7α-гидроксилировании желчных кислот.

Для оценки состава и состояния микрофлоры кишечника, участвующей в ЭГЦ желчных кислот, используется бактериологическое исследование кала. Однако этот метод наряду с несомненными достоинствами имеет ряд существенных недостатков, к которым следует отнести технические трудности выполнения, трудоемкость и достаточно высокую стоимость исследования. Имеются данные, что определение метаболитов толстокишечной микрофлоры по содержанию короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в кале и сыворотке крови позволяет контролировать возможное нарушение ЭГЦ желчных кислот. Это дает возможность своевременно и индивидуально подобрать терапию для больных группы риска по холелитиазу. Установлено, что спектр КЖК в сыворотке крови четко соотносится с изменениями биохимического состава желчи, что позволяет проводить мониторинг нарушений ЭГЦ желчных кислот. При ее нарушении изменение состава КЖК в кале характеризуется увеличением пропионовой и масляной кислот и отражает нарушение кишечной фазы ЭГЦ желчных кислот. В сыворотке крови изменение состава КЖК выражается в снижении содержания пропионовой и повышении уровня масляной кислоты и отражает нарушение внекишечной фазы ЭГЦ желчных кислот. R связи с этим для профилактики холелитиаза рекомендуется у лиц с воспалительной патологией кишечника и после гемиколэктомии один раз в год на протяжении первых 5 лет проводить исследование состава КЖК в кале и сыворотке крови. При изменении содержания КЖК в кале (увеличение уровня пропионовой и масляной кислот) и в сыворотке крови (снижение уровня пропионовой кислоты и повышение уровня масляной кислоты) рекомендуется начать терапию препаратами, восстанавливающими кишечное звено ЭГЦ желчных кислот.

Патогенез пигментных камней. Пигментными называют камни, содержащие менее 30% холестерина. Различают черные и коричневые пигментные камни.

Черные пигментные камни составляют 20-30% общею числа камней желчного пузыря, чаще встречаются в пожилом возрасте, состоят преимущественно из билирубината, фосфата и карбоната кальция, без примеси холестерина или с незначительной его примесью (рис. 12.2, А, В).
Патогенез желчекаменной болезни

Билирубин нерастворим в воде и в крови циркулирует в соединении с альбумином. В гепатоците происходит его конъюгация с глюкуроновой кислотой и выделение в желчь в виде водорастворимого соединения — связанного или прямого билирубина (60-80% в виде билирубина диглюкуронида и 20-40% в виде билирубина моноглюкуронида). Образование черных пигментных камней характерно для хронического гемолиза (наследственной сфероцитарной или серповидноклеточной анемии), у больных с протезированием сердечных клапанов, при всех формах цирроза печени, особенно алкогольного. Механизм образования пигментных камней не совсем ясен. Перенасыщение желчи неконъюгированным билирубином, изменение pH (например, при воспалительном процесс в стенке желчного пузыря или желчных путях), способствующие осаждению билирубина и солей кальция, а также избыточная продукция гликопротеида — основные причины формирования черных пигментных камней. Полимеры билирубина и продукты его распада (главным образом, дипирролена) образуют разветвленную сетчатую решетку. В эту решетку встраиваются мукополисахариды, муцины, гликопротеиды и соли кальция, образующие вместе так называемый органический матрикс. Каким образом происходит формирование решетки, пока еще остается неясным.

Патогенез коричневых камней. Камни локализуются преимущественно в желчных протоках и составляют только 10-20% общего числа камней, образующихся в желчном пузыре. Коричневые пигментные камни содержат билирубинат кальция, полимеризованный в меньшей степени, чем в черных пигментных камнях, а также пальмитат и стеарат кальция и холестерин. Их образование связано с инфекцией (кишечная палочка, клостридии, бактероиды и др.). Под влиянием β-глюкуронидазы бактерий происходит деконъюгация диглюкуронида билирубина, в результате чего осаждается нерастворимый неконъюгированный билирубин. В последние годы было показано, что в билиарном литогенезе продукция слизи бактериями имеет более важное значение, чем их глюкуронидазная активность, приводящая к деконъюгации билирубина с последующим формированием билиарного сладжа в виде кристаллов билирубината кальция. Коричневые пигментные камни обычно образуются выше стриктур, например, при склерозирующем холангите, или в местах расширения желчных путей, например, при болезни Кароли.

Таким образом, в этиологии и патогенезе желчных камней имеются существенные различия, определяющие тактику лечения и характер осложнений ЖКБ.

Этнологические и патогенетические различия в формировании различных по химическому составу желчных камней показаны в табл. 12.2.
Патогенез желчекаменной болезни

Учитывая тот факт, что наиболее частой причиной формирования холелитиаза является нарушение холестеринового обмена, появилось мнение о целесообразности выделения холестериновой желчнокаменной болезни. Несмотря на убедительность подобного мнения, выделение холестериновой ЖКБ, на наш взгляд, следует признать преждевременным, так как и настоящее время не изучены достаточно подробно механизмы формирования желчных камней другого химического состава, что позволило бы представить достойную альтернативу холестериновой ЖКБ.