Этиология и патогенез холестероза желчного пузыря

22.07.2016
Несмотря на значительный срок изучения ХЖП, многие вопросы этиологии и патогенеза этого заболевания до сих пор остаются открытыми. Нет ответа на целый ряд ключевых вопросов этой проблемы. Во-первых, считать ли ХЖП проявлением общего нарушения метаболизма XC в организме, и в каких случаях желчный пузырь является органом-мишенью? Во-вторых, насколько связан ХЖП с нарушением обмена холестерина в гепатоците и изменением абсорбционных и метаболических свойств слизистой оболочки желчного пузыря? В-третьих, каковы механизмы транспорта холестерина при ХЖП? В-четвертых, учитывая однотипный характер нарушений при ХЖП, сопровождающемся холецистолитиазом, возникает принципиально важный вопрос: как трактовать при холестерозе наличие холестериновых камней в желчном пузыре — как ХЖП, осложнившийся холецистолитиазом, или это сочетание двух самостоятельных заболеваний (ХЖП и ЖКБ)?

Существует мнение, что нарушение метаболизма XC в организме является первопричиной, а желчный пузырь играет лишь пассивную роль в развитии ХЖП, с помощью абсорбции уменьшая его концентрацию в желчи, Однако концепция гиперхолестеринемии как основного фактора в формировании холестероза подверглась сомнению, а в последнее время даже отрицается рядом исследователей. По заключению У. Лейшнера, не подтверждено наличие корреляции между ХЖП и уровнем XC в сыворотке крови. Пo нашим данным, частота гиперхолестеринемии при холестерин-ассоциированной патологии желчного пузыря (ЖКБ, ХЖП) составляет 56-64%.

В связи с этим в патогенезе ХЖП остается нерешенным один из ключевых вопросов — является ли ХЖП следствием нарушения метаболизма XC в организме или его развитие связано с местными изменениями в стенке желчного пузыря.

За последние 2 десятилетия представления о механизмах регуляции липидного обмена, в том числе и на молекулярном уровне, значительно расширились. Установлено, что в направленном транспорте XC, его распределении между тканями важную роль играют липопротеиды (ЛП) плазмы, где он содержится в виде эфиров. Так, ЛПНП осуществляют доставку XC к периферическим клеткам для их жизнедеятельности, а ЛГ1ВП — возврат XC из клетки в печень. При ХЖП уменьшается содержание XC ЛПBП и увеличивается XC ЛПНП. Входящие в состав липопротеидов специфические белковые компоненты (Апо ЛП) играют ведущую роль в определении свойств, структуры ЛП, их рецепторном взаимодействии с клетками.

Нарушению оттока XC с периферических клеток, включая и стенки желчного пузыря, способствует снижение холестеринакцепторных свойств ЛПВП, что является дополнительным фактором, способствующим депонированию XC в стенке желчного пузыря. С другой стороны, увеличение концентрации XC ЛПНП и ЛНОНП в крови приводит к выведению с желчью большего количества XC, в результате чего усиливается его абсорбция стенками желчного пузыря.

Источником липидов, накапливаемых стенкой желчного пузыря, являются преимущественно модифицированные липопротеиды низкой плотности (мЛНИИ), что было доказано in vitro. Модификация ЛПНП может происходить под воздействием различных факторов как в плазме крови, так и в эндотелиальных и гладкомышечных клетках. В результате чего происходят изменения в апо-белке ЛПНП. Эти изменения приводят к потере сродства к В- и Е-рецепторам, но приобретается способность к взаимодействию с рецепторами макрофагов (скевенджер-рецепторами, «сборщиками мусора»). Модифицированные мелкие частицы ЛПНП легче включаются в эндоцитоз и быстрее, чем другие ЛПНП, проникают в ткань желчного пузыря, где наряду с окисленными ЛП интенсивно захватываются макрофагами и участвуют в формировании пенистых клеток. Макрофаги становятся пенистыми (ксантомными) клетками за счет захвата, гидролиза и реэтерификации эфиров XC, присутствующих в ЛПНП. Однако пенистые клетки образуются только после модификации ЛП. Ho мере того, как клетка перегружается холестерином, синтез и функция собственных ЛПНП-рецепторов (скевенджер-рецепторов) макрофагов замирает. До сих пор не удавалось трансформировать макрофаги в пенистые клетки, инкубируя их in vitro с нативными ЛПНП.

Увеличение концентрации ЛП более 25 мг/дл может рассматриваться как фактор риска ХЖП.

Снижение С-ФЖП при сохраненной абсорбционной способности стенок является дополнительным механизмом формирования ХЖП. Более того, несмотря на процессирование патологического процесса при ХЖП не отмечено заметного снижения абсорбционной способности его слизистой оболочки. Увеличению абсорбционной способности стенки желчного пузыря при ХЖП способствуют уменьшение концентрации желчных кислот и соотношения ЖК/ФЛ, а также увеличение соотношения ХС/ФЛ в желчи, приводящее к преобладанию везикулярной формы транспорта XC.

Таким образом, можно заключить, что основными факторами, способствующими развитию ХЖП, являются: модификация апобелкового комплекса липопротеидов, происходящая в ткани, крови, желчи, и гипотония желчного пузыря при сохраненной всасывательной функции слизистой оболочки, что создает условия для усиления абсорбции апобелкового комплекса липопротеидов с последующим фагоцитозом.

Учитывая общие патогенетические факторы развития ЖКБ и ХЖП, а также частое сочетание его с холецистолитиазом, некоторые авторы считают ХЖП специфическим вариантом ЖКБ или предстадией холецистолитиаза, обосновывая это тем, что у пациентов с ХЖП при отсутствии камней, так же как и при ЖКБ, уменьшается время нуклеации пузырной желчи.

Однако остается неясным, почему процесс перенасыщения желчи XC в одних случаях завершается образованием конкрементов в полости желчного пузыря, в других - отложением липидов в его стенку, а в-третьих — сочетанием обоих процессов.