Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

22.07.2016
В 2003 г. S.C. Abraham и соавт. выделили особую форму хронического холецистита, обозначив его как лимфоплазмоцитарный холецистит, так как в его основе лежала выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация стенки желчного пузыря. В 2006 г. японские исследователи Т. Kamisawa и соавт. предложили называть его «склерозирующий холецистит».

В 2008 г. Т. Kamisava и A. Okamoto предложили для клинического применения новый клинико-патологический синдромокомплекс, обозначив его как IgG4-accoциированная склерозирующая болезнь — системное заболевание, характеризующееся инфильтрацией различных органов IgС4-позитивными плазматическими клетками и T-лимфоцитами. Основой для выделения этого заболевания были клинические случаи, описанные в последние годы, в которых сообщалось о специфических изменениях в поджелудочной железе, желчном пузыре и желчных протоках, слюнных железах, забрюшинном пространстве, почках, легких, простате, гипофизе и других органах.

Этиология и причины системного поражения остаются неизвестны, так же как и триггерные механизмы. Следует отметить, что у человека описаны четыре подкласса IgG, тяжелые цепи которых обозначаются как γ-1, γ-2, γ-3, γ-А. Соответственно этому выделяются четыре подкласса иммуноглобулина С: IgC1, IgG2, IgG3, IgG4. Порядковый номер указывает на количественное содержание каждого подкласса в сыворотке: в наибольшем количестве представлен IgG1, в наименьшем — IgG4. Степень гомологии между ними высока и у человека составляет 90-95%. В норме преобладает IgG., а на долю IgG4 приходится около 3-5%.

Основу патологических изменений в различных органах при IgG4-accoциированных заболеваниях составляет выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, представленная IgG4-позитнвными плазматическими клетками, CD4+- и СD8+-Т-лимфоцитами, в отдельных случаях в небольшом количестве В-лимфоцитами. Одновременно отмечается миофибробластная пролиферация, интерстициальный фиброз и облитерирующий флебит. Патологический процесс имеет хронический характер, как правило, не сопровождается некрозом тканей и в последующем с выраженными фиброзно-склеротическими изменениями, что позволило обозначить эту патологию как IgG4-ассоциированная склерозирующая болезнь (IgG4-related sclerosing disease).

Патогенез IgG4-ассоциированной склерозирующей болезни остается малоизвестным. Биохимические и клинические особенности заболевания в виде повышения уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови, особенно IgG4, наличие различных аутоантител и выраженная реакция на кортикостероидную терапию дают довод считать, что в основе данного заболевания лежат аутоиммунные процессы.

Поскольку поражение системное, клиническая симптоматика может быть со стороны различных органов. В редких случаях имеется поражение только одного или двух органов, чаще трех или четырех. При этом наиболее часто основным является аутоиммунный панкреатит (АИП), a IgG4-ассоциированный холецистит - одним из вариантов системной IgG4-связанной патологии.

Этиология и патогенез


Частое сочетание с АИП и другими аутоиммунными заболеваниями предполагает существование общих антигенов в поджелудочной железе и других экзокринных органах (печень и билиарный тракт, слюнные железы, канальцы почек). Некоторые аутоантитела, например антинуклеарные, к карбоангидразе II и лактоферрину, действительно обнаруживаются при АИП, однако они не строго специфичны, так как встречаются и при других заболеваниях. Это связано с тем, что карбоангидразы локализованы не только в желудочно-кишечном тракте, но и в других органах.

IgG4-ассоциированный холецистит описан в основном в ассоциации с аутоиммунным панкреатитом: патология чаще начинается с поражения поджелудочной железы, а затем распространяется на билиарный тракт, включая желчный пузырь.

Гистологическая картина


При сочетанном поражении поджелудочной железы, желчных путей и/или желчного пузыря гистологическая картина однотипная — инфильтрация тканей IgG4-позитивными плазматическими клетками и лимфоцитами (рис. 14.64). При выраженном процессе эти изменения становятся макроскопически видимыми, что легко визуализируется при УЗИ (рис. 14.65) или KT (рис. 14.66).
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Как правило, вместе с поражением стенки желчного пузыря в патологический процесс вовлекается пузырный и желчные протоки. Предложена гистологическая градация степени утолщения желчных протоков: выраженная (толщина 4 мм и более); средняя (толщина 2-4 мм); и умеренная (толщина ≤ 2 мм). Ho количеству иммуногистохимически идентифицированных клеток водном поле зрения выделяют 4 степени инфильтрации: высокая (≥ 20 клеток в поле зрения); средняя (10-20 клеток); умеренная (5-9 клеток) и незначительная (1-4 клеток). Примечателен тот факт, что слизистая оболочка желчного пузыря даже при выраженной трансмуральной лимфоплазмоцитарной инфильтрации, как правило, остается интактной, а в его полости редко формируются желчные камни, несмотря на полную утрату сократительной функции.

Клиническая картина


Детально не изучена. Характерным считается медленное прогрессирующее течение без выраженной клинической симптоматики. При поражении пузырного протока — отключение желчного пузыря; при переходе процесса на общий желчный проток — склерозирующий холангит с эпизодами желтухи. Сочетание патологического процесса в желчном пузыре с поражением других органов может длительно маскировать течение лимфоплазмоцитарного холецистита.
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Диагностика


Диагностика основывается на анализе клинических проявлений и данных лабораторных и инструментальных методов исследования. В зарубежной литературе они получили название HISORt-критерии или тесты (histology, imaging, serology, other organ involvement and response to corticosteroids). Иммунологическое исследование позволяет определить повышенные уровни IgG4 и IgE в сыворотке крови. Скрининговым методом диагностики лимфоплазмоцитарного холецистита (ЛПХ) является УЗИ.

Пo данным УЗИ выделяют 3 степени утолщения стенки желчного пузыря: выраженная (толщина 8 мм и более); средняя (толщина 4-8 мм) и умеренная (толщина ≤ 4 мм), а по глубине инфильтрации 2 типа: трансмуральный, когда воспалительные инфильтраты проникают через всю стенку желчного пузыря, подвергая деструкции мышечную оболочку, и поверхностный, когда воспалительные инфильтраты не проникают за пределы собственной пластинки.

При инструментальных методах исследования (УЗИ, KT и другие) в большинстве случаев картина сходна со злокачественным поражением органа, что при отсутствии дооперационного гистологического исследования приводит к вынужденной обширной резекции. Точный диагноз устанавливается, как правило, после гистологического исследования операционного материала, при котором наблюдается выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация тканей, фиброз и облитерирующий флебит. С дифференциально-диагностической целью отдельные авторы предлагают пробную кортикостероидную терапию, в том числе и для дифференциальной диагностики со злокачественным процессом.

Сообщения в литературе о возможном изолированном поражении желчного пузыря нам не встретились. Однако мы располагаем таким клиническим наблюдением, подробное описание которого было опубликовано в журнале «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» в 2009 г.

В связи с редкостью патологии ниже приводим сокращенный вариант описания клинического случая лимфоплазмоцитарного холецистита, развившегося на фоне длительно протекающего аденомиоматоза желчного пузыря.

Клиническое наблюдение


Больной Л., 55 лет, поступил в хирургическое отделение Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 11 января 2009 г. При поступлении предъявлял жалобы на боль в правом подреберье ноющего характера средней интенсивности, не связанную с приемом пищи, тошноту, ощущение горечи во рту, уменьшающиеся после самостоятельно вызванной рвоты.

Из анамнеза известно, что во время диспансерного обследования в 1991 г. при ультразвуковом исследовании визуализировано неравномерное утолщение стенок желчного пузыря до 4-10 мм, причину которого тогда не удалось трактовать; при холесцинтиграфии отмечалось повышение концентрационной и сократительной функции желчного пузыря. В связи с отсутствием жалоб дальнейшее обследование и лечение не проводилось.

Около 3-4 лет назад появился дискомфорт, а затем и боль ноющего характера в правом подреберье, преимущественно после еды, сопровождающаяся тошнотой, ощущением горечи во рту. В течение последнего года указанные жалобы приняли постоянный характер. На этапе амбулаторного обследования (декабрь 2008 г.) во время ЭГДС отмечен выраженный дуоденогастральный рефлюкс, рефлюкс-гастрит, а при УЗИ органов брюшной полости — значительное циркулярное утолщение стенки желчного пузыря. Для уточнения характера поражения желчного пузыря направлен в ЦНИИГ.

При поступлении состояние удовлетворительное. Телосложение нормостеническое (масса тела 65 кг, рост 176 см, ИMT 21.5 кг/м2). Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритм правильный. ЧСС 72 уд,/мин. АД 120/80 мм рт. ст. Язык влажный, обложен желтоватым налетом у корня. Живот обычной формы и конфигурации, в объеме не увеличен, участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Желчный пузырь не пальпируется. Симптом Ортнера отрицательный, Kepa — слабо-положительный. Печень не увеличена, размеры по Курлову 9x8x7 см. Селезенка не увеличена. На основании жалоб, данных анамнеза и осмотра поставлен предварительный диагноз: хронический холецистит неясной этнологии.

При обследовании: в клиническом анализе крови лейкоцитоз до 10,8х10в9/л, без палочкоядерного сдвига, СОЭ не повышена. В биохимическом анализе крови без изменений. Общий анализ мочи и кала также без патологии. При ЭГДС — поверхностный антральный гастрит, выраженный дуоденогаетральный рефлюкс.

Трансабдоминальное ультразвуковое сканирование — печень не увеличена, эхогенностъ паренхимы средняя, структура однородная, сосудистый рисунок не изменен. Общий желчный проток - 4-5 мм в диаметре, свободен. Ho ходу гепатодуоденальной связки увеличенный лимфатический узел 10x18 мм. Желчный пузырь — размером 4x7 см, наружный контур ровный, стенку и просвет дифференцировать не удалось. Желчный пузырь представлен неоднородной по зхоген-пости структурой участками средней, повышенной эхогенности, от которых отмечался эффект реверберации, а также анэхогенными зонами (рис. 14.67).
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Тень от желчного пузыря не прослеживалась. Поджелудочная железа обычной формы, размеры не увеличены (головка 23 мм, тело 18 мм, хвост 25 мм), эхогенность паренхимы средняя, структура диффузно неоднородная, вирсунгов проток 1,5 мм в диаметре. Почки не изменены. Селезенка — 10x4 см, эхогенность паренхимы средняя, структура однородная.

Заключение. Диффузный аденомиоматоз с резким сужением просвета желчного пузыря, нельзя исключить злокачественное поражение желчного пузыря. Нефункционирующий желчный пузырь. Увеличенный лимфатический узел по ходу гепатодуоденальной связки. Диффузные изменения поджелудочной железы.
Учитывая данные ТУС, для уточнения характера поражения желчного пузыря больному проведена эндоскопическая ультрасонография.

ЭУС — общий желчный проток 5-4 мм в диаметре, свободен на веем протяжении. По ходу гепатодуоденальной связки два лимфатических узла 10x18 мм и 5x10 мм с четкими ровными контурами средней эхогенности, вероятно, воспалительного характера. Желчный пузырь — размером 4x7 см, наружный контур ройный, четкий. Перивезикально паренхима печени не изменена. Стенка желчного пузыря толщиной 15-25 мм, неоднородная по структуре. Нa фоне утолщенной стенки средней эхогенности визуализируются гипоэхогенные участки с нечеткими контурами (зоны деструкции ткани?), гиперэхогенные включения и зоны, от которых наблюдается реверберация или слабая акустическая тень (кисты с жидкостным содержимым или с включением микролитов?), анэхогенные участки (кисты?). Просвет пузыря резко сужен до 5 -7 мм, внутренний его контур неровный, от отдельных участков наблюдается реверберация в просвет желчного пузыря. Содержимое полости неоднородное, конкременты не определяются (рис. 14.68). Поджелудочная железа обычной формы, контуры четкие, размеры не увеличены (головка 25 мм), эхогенность паренхимы средняя, структура диффузно неоднородная, вирсунгов проток 1,5-2 мм в диаметре.
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Заключение. Диффузный аденомиоматоз желчного пузыря с резким сужением просвета. Ксантогранулематозный холецистит? Нельзя исключить злокачественное поражение желчного пузыря. Увеличенные лимфатические узлы но ходу те патодуоденальной связки. Диффузные изменения поджелудочной железы.

Для уточнения диагноза и исключения очаговой патологии органов брюшной полости, в том числе и возможного метастатического характера, больному проведена спиральная компьютерная томография.

KT (рис. 14.69) — желчный пузырь размерами 50x48x80 мм, стенки неравномерно утолщены до 20 мм, с неравномерным диффузным накоплением контрастного препарата, просвет пузыря визуализируется в выходном отделе, содержимое неоднородное, без визуализации рентгеноконтрастных конкрементов. Желчный пузырь плотно прилежит к стенке двенадцатиперстной кишки, последняя деформирована. Желчные протоки не расширены. Печень не увеличена, с ровными четкими контурами, однородной структуры. Поджелудочная железа дольчатого строения, с четкими контурами, без очагов патологической плотности, вирсунгов проток не расширен. Селезенка не увеличена, без очаговых изменений. Надпочечники Y-образной формы, без визуализации объемных образований. Ночки обычно расположены, нормальных размеров, однородной структуры, ЧЛС (чашечно-лоханочная система) не расширена, рентгеноконтрастных конкрементов не выявлено. Отмечается наличие двух правых почечных артерий (отходящих от аорты) и раннее деление левой почечной артерии. Увеличенные лимфатические узлы не визуализируются. Свободной жидкости в брюшной полости нет. Костно-деструктивных изменений на уровне исследования не выявлено.
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Заключение. КТ-картина гиперпластического процесса (адепомноматоз?), на этом фоне нельзя исключить малигнизацию.

На основании жалоб больного, данных анамнеза, осмотра и результатов обследования поставлен клинический диагноз: гиперпластический холецистоз (аденомноматоз?, ксантогранулематоз?), аденокарцинома желчного пузыря?

Принято решение о диагностической лапароскопии и холецистэктомии в целях морфологической верификации патологических изменений в желчном пузыре.

При лапароскопии выпота в брюшной полости нет, печень обычной окраски, поверхность брюшины гладкая, блестящая, общий желчный проток 5 мм. Желчный пузырь 5x8 см, плотный, инструментами захватывается с трудом, стенка его гипертрофирована, к области дна плотно фиксирована прядь большого сальника. Лапароскопическая холецистэктомия.

Макропрепарат: желчный пузырь 7x4x5 см, поверхность его бугристая, стенка утолщена до 3 см, очень плотная, в области дна — хрящевой плотности. На разрезе полость желчного пузыря резко сужена, до 0,5-0,7 см, конкрементов нет, в толще стенки определяются небольших размеров очажки расплавления ткани, микрокисты и черного цвета микролиты в синусах Рокитанского-Ашоффа (рис. 14.70).
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Гистологическое исследование: диффузная воспалительная смешанно-клеточная инфильтрация преимущественно слизистой оболочки (рис. 14.71), фрагменты стенки желчного пузыря с выраженным диффузным склерозом всех слоев (рис. 14.72), отеком и полнокровием. В инфильтрате определяются: лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты, гранулоциты (эозинофильные и нейтрофильные), ксантомные и немногочисленные гигантские многоядерные клетки (рис. 14.73). I Ia отдельных участках лимфоциты и гранулоциты проникают в эпителий. Склеротический процесс и лимфоидные инфильтраты распространяются на прилежащий фрагмент печени. Местами обнаруживаются эрозии и мелкие язвы слизистой оболочки желчного пузыря, а также скопления лейкоцитов типа острых абсцессов (рис. 14.74). Эпителий в состоянии дистрофии и некробиоза, на отдельных участках клетки эпителия пролиферируют с формированием глубоких трансмуральных инвагинаций, карманов (рис. 14.75) и синусов Рокитанского—Ашоффа, располагающихся в мышечной оболочке. Здесь же между мышечными волокнами расположены и отдельные железистые структуры (аденомиоматоз), которые часто окружены валом из лимфоидных клеток (рис. 14.76, рис. 14.77) В эпителии часто встречаются межэпителиальные лимфоциты и структуры, напоминающие лимфоэпителиальные комплексы. Лимфоцитарный инфильтрат распространяется в подслизистую основу и мышечную оболочку (рис. 14.78) Встречаются также участки с гигантскими многоядерными клетками симпластного типа, содержащие 10 ядер и более (рис. 14.79). Цитоплазма этих клеток часто заполнена мелкими зернами бурого цвета. В подслизистой основе и мышечной оболочке часто встречаются лимфатические фолликулы различных размеров и формы (рис. 14.80), а также периваскулярные и периневральные лимфоцитарные инфильтраты (рис. 14.81). В области шейки желчного пузыря эпителий истончен, кубической формы, местами десквамирован. Среди клеток, диффузно инфильтрирующих подслизистую основу, очень много плазмоцитов (рис. 14.82).
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Заключение. Аденомиоматоз желчного пузыря. Выраженная диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация стенки желчного пузыря с наличием крупных лимфатических фолликулов, гигантских многоядерных клеток и лимфоэпителиальных комплексов не позволяет исключить лимфопролиферативный процесс. Для уточнения характера заболевания показано иммуногистохимическое исследование.
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Иммуногистохимическое исследование. В ткани желчного пузыря в клеточном инфильтрате преобладают СD3-позитивпые лимфоциты с наличием клеток, экспрессирующих CD8 (рис. 14.83), а также клетки моноцитарного ряда — СD68+-гистиоциты, макрофаги и гигантские многоядерные клетки (рис. 14.84). Обнаруживаются разрозненные СD20+-В-лимфоциты (рис. 14.85) и CD15+-гранулоциты (рис. 14.86). Последние определяются в виде скоплений, напоминающих абсцессы. Т-лимфоциты расположены разрозненно с конденсацией вокруг фолликулов, формируя маргинальные зоны. В-лимфоциты определяются преимущественно в зародышевых центрах. В лимфоплазмоцитарном инфильтрате желчного пузыря встречаются клетки, дающие реакцию как с каппа- так и с лямбда-цепями иммуноглобулинов (рис. 14.87).
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Заключение. Результаты проведенного иммуногистохимического исследования позволяют исключить лимфому желчного пузыря.

В связи с имеющейся выраженной трансмуральной инфильтрацией стенки желчного пузыря T- и В-лимфоцитами, плазмоцитами, фагоцитами, наличием лимфоидных фолликулов для исключения аутоиммунного поражения желчного пузыря показано иммунологическое исследование.

При иммунологическом исследовании в сыворотке крови отмечено повышение в 2 раза уровня IgA, одной из функций которого является активация комплемента и стимуляция фагоцитарной реакции в слизистых оболочках, а также повышение уровня IgG — неспецифического маркера лимфоплазмоцитарных заболеваний — до 1600 мг% (норма — 750-1300 мг%). Уровни IgM и IgE в пределах нормы, аутоантитела: антинуклеарные — отр., антимитохондриальные — отр. IgG1 — 10,8 мг/мл (норма — 4,9 11,4), IgG2 — 5,2 мг/мл (норма - 1,5-6,4), IgG3 — 1,2 мг/мл (норма — 0,2-1,1), IgG4 — 1,9 мг/мл (норма — 0,08-1,4).

Заключительный клинический диагноз. Хронический лимфоплазмоцитарный холецистит на фоне длительно протекающего диффузного аденомиоматоза желчного пузыря. Нефункционирующий желчный пузырь. Холецистэктомия 13.01.2009 г.
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Обсуждение. Лимфоплазмоцитарный холецистит относится к редким и трудно диагностируемым болезням билиарного тракта. Его этиология, патогенез остаются до конца не изученными. По последним данным, ЛИХ имеет аутоиммунную этиологию и может сочетаться с целым рядом аутоиммунных заболеваний: аутоиммунным панкреатитом, лимфоплазмоцитарным склерозирующим холангитом, первичным билиарным циррозом, воспалительными болезням кишечника, синдромом Шегрена, хроническим склерозирующим сиалоаденитом и др.

В связи с этим при подозрении на патологию органов пищеварения аутоиммунной этиологии особое значение в диагностике придается иммунологическим исследованиям. Это обосновано тем, что любой повреждающий фактор, ведущий к нарушению целостности мембраны (вирус, алкоголь, токсические вещества, в том числе лекарственные средства), вызывает освобождение специфического для того или иного органа антигена, который приводит, в свою очередь, к соответствующим изменениям в системах клеточного и гуморального иммунитета и реакции повышенной чувствительности замедленного типа в виде лимфоплазмоцитарной инфильтрации в органах.

Для оценки гуморального иммунитета в клинической практике чаще исследуют содержание иммуноглобулинов различных классов, антител к ДНК. гладкой мускулатуре и митохондриям, а для оценки клеточного иммунитета — количество T- и В-лимфоцитов и их популяций.

В аутоиммунном механизме поражения желчных путей, поджелудочной железы, слюнных желез ключевую роль играют Т-лимфоциты, в особенности Т-хелперы, имеющие на наружной поверхности цитоплазматической мембраны молекулы CD4.

Маркерами ЛПХ являются лимфоплазмоцитарная инфильтрация стенки желчного пузыря и повышенный уровень иммуноглобулина IgG4. Интересен тот факт, что у 25% больных с аутоиммунным панкреатитом в желчном пузыре находят признаки диффузного лимфоплазмоцитарного бескаменного холецистита. характеризующегося глубоким интрамуральным воспалением и выраженной инфильтрацией лимфоцитами и IgG4-позитивными плазматическими клетками.

В настоящее время IgG4-ассоциированный холецистит принято считать одним из вариантов системной IgG4-связанной патологии. Нa этом основании вместо предложенного ранее S.C. Abrahara и соавт. (2003) термина «лимфоплазмоцитарный холецистит» в 2006 г. японские исследователи Т. Kamisawa и соавт. предложили называть его «склерозирующий холецистит», а в 2008 г. выделили его как вариант IgG4-ассоциированной склерозирующей болезни.

IgG4-ассоциированный холецистит описан в основном в ассоциации с аутоиммунным панкреатитом. Такое частое сочетание, вероятно, обусловлено тем, что патология начинается с поражения поджелудочной железы, а затем распространяется на желчные пути и сравнительно редко на желчный пузырь.

При сочетанном поражении поджелудочной железы, желчных путей и/или желчного пузыря наблюдается однотипная гистологическая картина, характеризующаяся инфильтрацией тканей IgG4-позитивными плазматическими клетками и лимфоцитами. При выраженном процессе эти изменения становятся макроскопически видимыми, что легко визуализируется при УЗИ или KT (см. рис. 14.64-14.70).

В нашем наблюдении толщина стенки желчного пузыря достигала 3 см, поражение захватывало все слои.

Как правило, вместе с поражением стенки желчного пузыря в патологический процесс вовлекается пузырный и рядом расположенные желчные протоки. В нашем наблюдении при ТУ С, ЭУС и KT не было утолщения стеyки общего желчного протока, а также деформации и увеличения размеров поджелудочной железы, что позволяет говорить об изолированном поражении только желчного пузыря.

Примечателен тот факт, что слизистая оболочка желчного пузыря даже при выраженной трансмуральной лимфоплазмоцитарной инфильтрации, как правило, остается интактной, а в его полости редко формируются желчные камни, несмотря на полную утрату сократительной функции.

Т. Kamisawa и соавт. обследовали 19 пациентов с АИП, у которых был удален желчный пузырь в связи с утолщением его стенки. Ретроспективный анализ операционного материала определил у 10 IgС4-ассоциированный холецистит. У 3 больных утолщение стенки желчного пузыря было резко выраженным, а у 7 — умеренное. Все 10 пациентов также имели стриктуры внепеченочных желчных протоков. Наличие желчных конкрементов было отмечено только у 2 больных. По данным гистологического исследования утолщение стенки желчного пузыря отмечено у 6 из 8, из них у 4 имелась трансмуральная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с фиброзом, а у 2 — поверхностная. Формирование лимфоидных фолликулов обнаружено у 2 пациентов. Ни у одного больного не было диспластических или других пред- или опухолевых изменении в эпителии желчного пузыря. Значительное трансмуральное утолщение стенки внепеченочных желчных протоков с плотным фиброзом и диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией было обнаружено у 7 пациентов. В то время как трансмуральное утолщение стенки желчного пузыря с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и фиброзом отсутствовало во всех контрольных группах больных (холецистэктомия по различным причинам: 10 — по поводу холецистолитиаза, 10 — по поводу рака поджелудочной железы). Учитывая однотипность изменений в изученных органах, авторы по аналогии с аутоиммунными склерозирующими панкреатитом и холангитом выявленные изменения в стенке желчного пузыря предложили также обозначать как склерозирующий холецистит. Авторы на объеме своего материала не наблюдали самостоятельного поражения желчного пузыря, все случаи IgG4-асcоциированного склерозирующего холецистита были связаны с АИП. Эти данные дали основание считать, что склерозирующий холецистит также представляет один из вариантов впепанкреатического поражения билиарного тракта.

Анализ литературы показывает, что в редких случаях имеется поражение только одного или двух органов, чаще IgG4-ассоциированная склерозирующая болезнь поражает 3 или 4 органа. Действительно, сообщений в литературе о возможном изолированном поражении желчного пузыря нам не встретилось.

IgС4-ассоциированная склерозирующая болезнь обычно встречается после 45 лет, у мужчин в 2-4 раза чаще, чем у женщин. Go данным Т. Kamisawa и соавт., обследовавших 50 больных АИП в сочетании с внепанкреатическими поражениями, средний возраст пациентов составил 66,6 лег, а соотношение между мужчинами и женщинами было 4:1. Наш клинический случай соответствует этим данным. Особенностью клинического наблюдения является поражение одного органа без вовлечения желчных протоков, что подтверждается доброкачественным течением (отсутствие эпизодов желтухи), а также отсутствием изменений в биохимических анализах крови и патологии по данным инструментальных методов исследования (ТУС, ЭУС, КТ). He выявлено ассоциации патологии желчного пузыря с поражением других органов и систем. Поданным Т. Kamisawa и соавт., при AИП в 24% случаев была припухлость слюнных желез (sialadenit), в 8% — фиброз забрюшинного пространства, а в 33% — лимфаденопатия средостения. В нашем наблюдении подобных изменений, за исключением увеличенных лимфоузлов по ходу гепатодуоденальной связки, не найдено, были исключены и воспалительные заболевания кишечника, которые часто сопутствуют поражению желчных путей (ПСХ).

Маркерами заболевания считается повышение уровня IgG более 1800 мг/дл, выявляемое у 56% больных, а также различные аутоантитела (антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор обнаруживают в 44 и 16% случаев соответственно). Более специфично повышение уровня IgG4. Так, согласно данным отдельных авторов, при АИП повышение IgG4 более 135 мг/дл отмечается в 67-95% случаев.

В нашем наблюдении уровень IgG в сыворотке крови составил 1600 мг%, a IgC4 - 1,9 мг/мл. Следует отметить, что это исследование было проведено через 5 мес. после холецистэктомии, поэтому можно предполагать, что перед операцией их уровень был значительно выше. О положительном эффекте холецистэктомии свидетельствует и тот факт, что после операции ранее увеличенные лимфоузлы при контрольном УЗИ не определялись.
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Другой особенностью клинического наблюдения является формирование лимфоплазмоцитарного холецистита па фоне длительно протекающего аденомиоматоза. Ретроспективный анализ сонограмм желчного пузыря показал, что утолщение его стенки 18 лет назад, которое тогда не удалось интерпретировать, было за счет аденомиоматоза (рис. 14.88). Однако в то время врачи были мало знакомы с этой патологией. Это дало основание относить AMM в группу редких заболеваний желчного пузыря. И до настоящего времени в литературе, в том числе и зарубежной, еще продолжают описывать отдельные случаи этой патологии, включая детей. Однако, по данным различных исследований, ЛММ желчного пузыря в настоящее время не является редкостью и составляет 2-5% наблюдений. По нашим данным, основанным на изучении 10 363 УЗИ больных с билиарной патологией, частота AMM желчного пузыря составила 6,4% (5,3% у мужчин и 7% у женщин), а по данным изучения материалов 500 холецистэктомий — 16%.

Этиология аденомиоматоза желчного пузыря неизвестна. Гистологическая картина его характеризуется доброкачественной пролиферацией эпителия слизистой оболочки, приводящей к образованию псевдожелезистых структур, гипертрофией мышечной оболочки, инвагинацией слизистой оболочки в утолщенную мышечную стенку с формированием расширенных синусов Рокитанского—Ашоффа. Выделяют 3 типа AMM желчного пузыря: очаговый, сегментарный и диффузный. При сегментарном AMM более, высок риск малигнизации у пожилых, особенно при локализации в области дна желчного пузыря, так как в этой части наблюдается более высокая частота метаплазии эпителия, чем в области шейки.

В нашем наблюдении, несмотря на длительный срок существования аденомиоматоза и диффузное поражение желчного пузыря, малигнизации не произошло. Этот факт обосновывает более сдержанное отношение к профилактической холецистэктомии при AMM желчного пузыря, предлагаемой отдельными авторами.

«Золотым стандартом» в диагностике AMM желчного пузыря является УЗИ. Несмотря на высокую чувствительность метода, отмечается большая вариабельность в трактовке ультразвуковой картины, зависящей от квалификации врача. В нашем наблюдении еще при первом ультразвуковом исследовании 18 лет назад имелись характерные признаки для постановки диагноза AMM желчного пузыря, однако даже спустя еще 13 лет, несмотря на прогрессирование процесса, сонографическая картина не была правильно оценена (рис. 14.89). При УЗИ для AMM характерно диффузное или сегментарное утолщение стенки желчного пузыря с артефактами отражения в виде хвоста кометы. Этот характерный для AMM ультразвуковой феномен возникает в результате прохождения луча через образование с жидкостным компонентом (расширенные синусы Рокитанского—Ашоффа, заполненные желчью) и его отражения стенкой желчного пузыря. Расширенные синусы Рокитанского—Ашоффа гипоэхогенны, если содержат только желчь, или гиперэхогенны при наличии в них микролитов. Помогает постановке диагноза ЭУС (см. рис.. 14.68), KT (см. рис. 14.69) и МР-холангиография, которая нe только определяет утолщение стенки и наличие синусов Рокитанского—Ашоффа, которые при диффузном AMM наблюдаются в виде характерного жемчужного ожерелья, но и позволяет дифференцировать AMM от рака желчного пузыря.

Течение болезни, как правило, бессимптомное и диагностируется обычно случайно при УЗИ брюшной полости, что отмечалось и у нашего пациента. Симптомы в виде боли в правом верхнем квадранте живота появляются, как правило, при формировании камней в желчном пузыре. Однако условия для образования камней при AMM не совсем благоприятные, так как эта патология характеризуется гипермобильностью желчною пузыря, что подтверждено у больного данными динамической холесцинтиграфии. Боль возникает, когда течение заболевания осложняется воспалением желчного пузыря, в нашем случаев в виде лимфоплазмоцитарного холецистита.
Лимфоплазмоцитарный (IgG4-ассоциированный) холецистит

Присоединение к AMM желчного пузыря лимфоплазмоцитарного холецистита — редкое явление в гастроэнтерологии, в литературе нам не удалось найти подобного описания. Этот факт существенно затруднил диагностику заболевания на дооперационном этапе, так как макроскопическая картина лимфоплазмоцитарного холецистита, полученная при использовании инструментальных методов исследования, и большинстве случаев свидетельствует в пользу злокачественного поражения желчного пузыря. Гистологическое исследование удаленного желчного пузыря также не позволило установить точный диагноз и потребовало привлечения дополнительных методов (иммуногистохимического и иммунологического).

Причина лимфоплазмоцитарного холецистита также неизвестна. Частое сочетание его с AИП и другими аутоиммунными заболеваниями предполагает существование общих антигенов в поджелудочной железе и других экзокринных органах (печень и билиарный тракт, слюнные железы, канальцы почек), Некоторые аутоантитела, например антинуклеарные, к карбоангидразе II и лактоферрину, действительно обнаруживаются при АИП, однако они не строго специфичны, так как встречаются и при других заболеваниях. Это связано с тем, что карбоангидразы распределены не только в желудочно-кишечном тракте, но и в других органах — дистальных канальцах почек, бронхиальном дереве, что в определенной степени объясняет сочетанное поражение органов пищеварения, почек и легких, клетки которых имеют на своей поверхности антигены-мишени. Лактоферрин также определяется но многих тканях человека, включая панкреатические ацинусы, желудочные, слюнные и бронхиальные железы. В нашем наблюдении не удалось отметить изменений аутоиммунного характера в других органах. Можно предполагать, что толчком к запуску аутоиммунного процесса послужил длительный аденомиоматоз желчного пузыря, железистые структуры которого могут оказывать антигенную стимуляцию и приводить к изолированному поражению желчного пузыря.

В литературе имеются указания, что IgG4-ассоциированная патология хорошо поддается кортикостероидной терапии, применение которой позволяет избежать ненужных операций. Однако па практике в большинстве случаев в связи с макроскопической картиной, подозрительной yа злокачественный процесс, проводится оперативное лечение, в том числе и обширная резекция.

Заключение. Таким образом, в гастроэнтерологии появилась новая клиническая проблема — IgG4-ассоциированные заболевания органов пищеварения, которые еще мало знакомы практикующим врачам.

Несмотря на то что многие вопросы этиологии и патогенеза болезни еще неясны, знание об этой патологии и современные средства диагностики дают возможность врачу своевременно поставить диагноз.

Можно предполагать, что частота IgG4-ассоциированных заболеваний органов пищеварения, в том числе и билиарного тракта, будет возрастать. Это хорошо прослеживается на эволюции представлений о частоте других гиперпластических холецистозов.

Ярким примером может служить холестероз желчного пузыря, который еще 10-15 лет назад относили к редким и трудно диагностируемым болезням, хотя описан был Вирховым в 1857 г. С внедрением в широкую практику ультразвукового метода исследования и хорошая информированность врачей об этой патологии позволили диагностировать не только полипозную форму холестероза, но и сетчатую. В связи с этим холестероз желчного пузыря по частоте обнаружения в настоящее время среди гиперпластических холецистозов занимает первое место. Аналогичная тенденция отмечается и в отношении аденомиоматоза желчного пузыря.

Однако еще целый ряд заболеваний, входящих в группу гиперпластических холецистозов, как правило, прижизненно нe диагностируются, а потому остается малоизученными. К ним следует отнести нейроматоз (поверхностный и глубокий), фиброматоз (интерстициальный и перипузырный), а также эдастоз желчного пузыря.