Злокачественные опухоли желчных протоков

25.07.2016
Холангиокарцинома желчных протоков. Все карциномы, исходящие из желчных протоков (преимущественно аденокарциномы) независимо от их локализации и размеров объединяют под термином «холангиокарциномы». Это обусловлено как общностью факторов, способствующих их развитию, так и трудностью дифференциации между собой.

Холангиокарцинома встречается в 3 раза реже, чем рак желчного пузыря, однако ее доля составляет около 20-25% всех злокачественных новообразований гепатобилиарной системы, поражает чаще мужчин, чем женщин (3:1), а пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет.

Локализация опухоли имеет значение для выбора способа операции и прогноза больных. В большинстве случаев опухоль локализуется в верхней трети внепеченочных желчных путей — 58%. Роже в средней трети (17%) и нижней трети — 18%. а диффузная форма составляет около 7% (рис. 18.1).
Злокачественные опухоли желчных протоков

Следует отметить, что в последнее 10-летие прослеживается отчетливая тенденция к увеличению числа холангиокарцином. С одной стороны, это обусловлено внедрением в клиническую практику современных диагностических методов визуализации желчных протоков. С другой — нельзя исключить усиление влияния факторов риска, способствующих развитию злокачественного процесса. Отмечено также, что холангиокарцинома может сочетаться с определенными заболеваниями. Несмотря на то что причинно-следственная связь между ними не установлена, нельзя исключить влияние этих заболеваний на формирование злокачественного поражения желчных путей.

Факторы риска и патологическая анатомия


Врожденные кистозные аномалии печени и желчных путей. При врожденных кистозных заболеваниях (врожденный фиброз печени и кистозные внутрипеченочные расширения протоков синдром Кароли, кисты холедоха, поликистоз печени и микрогамартомы (комплексы фон Мейенберга)) повышен риск развития холангиокарциномы не только у пациента, но и у всех членов семьи.

Вирусные поражения печени и билиарный цирроз печени. Многолетние наблюдения за больными с циррозом печени вирусной этиологии показывают, что в 3-5% случаев у них может развиваться холангиоцеллюлярная карцинома.

Глистная инвазия. Инвазия печени трематодами может осложняться холангиоцеллюлярной карциномой. Встречается среди жителей Дальнего Востока, Китая, Японии, Кореи, где Clonorchis sinensis наиболее распространен, и частота холангиокарциномы составляет 20% всех первичных опухолей гепатобилиарной системы. Инвазия Opistorchis Tnverrini — вторая по частоте глистная инвазия, ассоциированная с холангиокарциномой. Наибольшее распространение имеет в Сибири. Казахстане, Тайланде, Малайзии, Лаосе. В регионах Тюменской области РФ, пораженных описторхозом, частота холангиоцеллюлярного рака среди первичных карцином печени достигает 77%. Развитие холангиокарциномы связано с тем, что эти паразиты вырабатывают канцерогены и свободные радикалы, вызывающие изменения в ДНК и мутацию в генах, а также стимулируют пролиферацию эпителия желчных протоков.

Желчнокаменная болезнь. Многочисленными исследованиями установлено, что частота холангиокарциномы у больных с камнями в желчных протоках составляет 5 -10%. При холецистолитиазе эта связь прослеживается слабее. В связи с этим камни желчного пузыря не рассматриваются как фактор риска холангиокарциномы. Вместе с тем риск карциномы внепеченочных желчных протоков через 10 лет после холецистэктомии значительно снижается. что свидетельствует о возможной связи опухоли с желчными камнями. При наличии холелитиаза факторами, способствующими развитию холангиокарциномы могут быть механическое повреждение слизистой оболочки протоков желчными камнями и сопутствующий хронический воспалительный процесс, а также дисфункция сфинктерного аппарата билиарного тракта, обусловливающая билиарную гипертензию, дилатацию желчных путей и застой в них.

Неспецифический язвенный колит. Частота обнаружения холангиокарциномы у больных с неспецифическим язвенным колитом составляет 0,1-1,5%, что в 400-1000 раз выше, чем в популяции. Холангиокарцинома у этих больных развивается на 20 лет раньте по сравнению с остальными пациентами, чаще ассоциирована с тотальным поражением толстой кишки и длительным анамнезом неспецифического язвенного колита.

Генетические факторы. Их влияние можно предполагать у сравнительно молодых групп больных (моложе 50 лет), как это наблюдается, например, у части пациентов с опухолью Клатцкина. То же самое можно предполагать в случае холангиокарцином на фоне заболеваний, в происхождении которых генетические факторы играют определенную роль. К ним можно отнести первичный склерозирующий холангит, на поздних этапах которого отмечена преимущественно периферическая холангиокарцинома у 10-15% больных. Нераспознанная холангиокарцинома обнаруживается в 40% случаев и более на вскрытии умерших от первичного склерозирующего холангита и у 10%. перенесших трансплантацию печени по его поводу. Холангиокарцинома также ассоциируется с язвенным колитом в сочетании с первичным склерозирующим холангитом. У больных, у которых первичный склерозирующий холангит сочетается с язвенным колитом и колоректальной опухолью, риск холангиокарциномы выше, чем у больных без опухоли кишечника.

Дефицит α1-антитрипсина. Механизм поражения печени при дефиците α1-антитрипсина окончательно не выяснен. Развивающийся при этом цирроз печени может оставаться длительное время компенсированным, но может и неуклонно прогрессировать. Частота поражения печени к 50 годам составляет около 15%, среди мужчин она выше. Заболевание, особенно у мужчин, может осложняться гeпaтоцеллюлярной или холангиоцеллюлярной карциномой, развивающейся из внутрипеченочных желчных протоков. Дефицит α1-антитрипсина определяют с помощью иммуногистохимических реакций, α1-глобулин на 90% состоит из α1-антитрипсина.

Профессиональные вредности и канцерогенные агенты. Единого мнения о возможном влиянии профессиональной деятельности, а также целого ряда различных веществ на развитие холангиокарциномы нет. Однако результаты отдаленных наблюдений показывают, что контакты с возможными канцерогенами у работников авиационной, химической и автомобильной промышленности, а также лиц, занятых на производстве отдельных видов строительных материалов, холангиокарциномы встречаются чаще, чем у лиц других профессий.

В качестве возможных факторов риска холангиокарциномы рассматривают асбест, диоксин, изониазид, метилдопу, пероральные контрацептивы, полихлорированные бифенилы, радионуклиды.

Патологическая анатомия. Большинство опухолей желчных протоков (около 95%) относятся к дифференцированным муцинпродуцирующим аденокарциномам. состоящим из кубического и цилиндрического эпителия. Холангиокарцинома имеет сравнительно менее выраженные инвазивные свойства. Прорастание и метастазирование в соседние органы встречается реже, чем при раке желчного пузыря.

Чаще всего опухоль локализуется в месте слияния пузырного и общего печеночного протоков или правого и левого печеночных протоков в воротах печени (опухоль Клатцкина), реже - в дистальных отделах внепеченочных желчных путей. Она распространяется по ходу протока и прорастает через его стенку в печень, рядом расположенные органы и сосуды - воротную вену, почечную артерию, поджелудочную железу, двенадцатиперстную кишку. Метастазы в печени или других органах встречаются в 50% случаев, а в регионарных лимфатических узлах у 75-80% больных. Отдаленные метастазы - по брюшине, в диафрагме. Распространение опухоли, как правило, ограничивается только брюшной полостью.

Co временем опухоль обтурирует просвет протока, что приводит к расширению внутри печен очных протоков, гепатомегалии и желтухе, которая нередко бывает первым симптомом заболевания. Однако при локализации опухоли в области правого или левого печеночного протоков полной обструкции билиарного тракта не происходит и желтуха не развивается. В этой ситуации отмечается изолированное увеличение одной доли печени.

Выше места обтурации желчные протоки расширены и заполнены слизеподобной жидкостью. Закупорка опухолью желчных протоков при длительной желтухе приводит к эмпиеме желчного пузыря, нередко влечет за собой гнойный холангит, холангиогенный абсцесс печени. Желтуха и воспалительные осложнения приводят к печеночной недостаточности, от которой погибает большинство больных раком желчных протоков.

Клиническая картина


Холаигиокарцинома развивается обычно в возрасте около 60 лет, чаще у мужчин. Клиническое течение рака желчных путей зависит от его длительности, локализации и распространения злокачественного процесса, осложнений и предшествующих заболеваний. Ведущим клиническим симптомом является обтурационная желтуха, которая отмечается у 90-100% больных. Вслед за желтухой присоединяется кожный зуд — отличительный признак по сравнению с первичным билиарным циррозом печени. Закупорка внепеченочных желчных путей обычно наступает уже при небольших размерах опухоли, когда еще нет метастазов и других осложнений, поэтому в отдельных случаях желтуха возникает неожиданно без болевого синдрома при удовлетворительном общем состоянии.

Боль локализуется в верхнем отделе живота, умеренная и отмечается примерно в трет и случаев. Характерны потеря аппетита, снижение массы тела. Каловые массы обесцвечены, часто отмечается диарея.

Лихорадка отмечается в терминальной стадии, когда присоединяется холангит или формируются абсцессы в печени.

Пальпировать опухоль у больных раком желчных протоков удается редко и только в далеко зашедших случаях. Печень увеличена, выступает из-под реберной дуги на 5-10 см, край ее обычно плотный, бугристый. При локализации опухоли ниже впадения пузырною протока отмечается симптом Курвуазье.

Течение заболевания усугубляется сопутствующими неспецифическим язвенным колитом и первичным склерозирующим холапгитом.

В отдельных случаях отмечаются признаки анемии, обусловленной скрытой или выраженной кровопотерей. Причиной кровотечений, в том числе и тяжелых, может быть острая язва желудка, развившаяся на фоне желтухи, холангита и нарушений свертывающей системы крови.

Диагностика


В клиническом анализе крови повышена СОЭ, снижен уровень гемоглобина и эритроцитов. При наличии холангита отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. При биохимическом исследовании сыворотки крови — изменения, свидетельствующие охолестазе. Повышается уровень билирубина и активность ЩФ, ГГТП. Несколько реже отмечается повышение активности трансамин аз. При длительном холестазе снижается уровень протромбина. Уровень антимитохондриальных антител и α-фетопротеипа в пределах нормы.

Диагностическая ценность таких онкомаркеров, как раковоэмбриональный антиген, антиген CA 19-9 и α-фетопротеин, при холангиокарциноме достаточно низка, так как повышение их уровня может отмечаться и при доброкачественных опухолях. Более точно одновременное определение CA 19-9 и раковоэмбрионального антигена.

Щеточная биопсия из области стриктуры желчного протока эндоскопическим доступом к опухоли с цитологическим исследованием позволяет в 60-70% случаев обнаружить опухолевые клетки.

Инструментальные методы исследования играют особую роль в диагностике холангиокарциномы. При этом методом выбора является ЭРХПГ. Однако на первом этапе обследования больного следует применять УЗИ. Во время исследования визуализируют расширенные внутрипеченочные желчные протоки в случае локализации опухоли в воротах печени или расширение внутри- и внепеченочных протоков, а также увеличенный желчный пузырь при локализации опухоли ниже места впадения пузырного протока в общий желчный проток. Эндоскопическая ультрасонография помогает установить локализацию и распространенность опухолевого процесса. В настоящее время разработана методика эндоскопическою внутрипротокового УЗИ.

Ценность KT в диагностике холангиокарциномы не превышает 50%. Этот метод позволяет определить расширение желчных протоков, но опухоль желчных путей, плотность которой не отличается от плотности печени, диагностировать сложно.

MPT не имеет преимуществ по сравнению с УЗИ и КТ. В то же время магнитно-резонансная холангиография является достаточно ценным методом в диагностике холангиокарциномы.

Ангиография позволяет оценить состояние печеночной артерии и воротной вены, исключить инвазию опухоли в сосуды, что имеет важное значение для решения вопроса об операбельности опухоли. Динамическая холесцинтиграфия даст представление о проходимости желчных путей, но не о характере поражения. ЭРХПГ позволяет оценить не только уровень обтурации протоков опухолью, но и при необходимости получить протоковую желчь для цитологического исследования, а также произвести щеточную биопсию из области обтурации. Ценную информацию даст прямой осмотр желчных протоков при транспапиллярной холангиоскопии. Однако несмотря на обилие методов исследования способов ранней диагностики холангиокарциномы не су шествует.

Лечение и прогноз


Несмотря на сравнительно более медленный рост опухоли, чем рака желчного пузыря, прогноз при холангиокарциноме неблагоприятный. При этом решающее значение имеет расположение опухоли. При локализации в дистальных отделах опухоли чаше резектабсльны, чем при локализации в проксимальных отделах, которые, как правило, требуют обширных резекций. Больные без операции в 50% случаев погибают в течение года.

Показания к операции:

• возможность радикального вмешательства по данным обследования;

• отсутствие диагностической ясности после обследования;

• необходимость паллиативных вмешательств при невозможности или неэффективности их выполнения с помощью эндоскопических методов.

Противопоказания к хирургическому лечению холангиокарциномы:

• прорастание опухоли в окружающие органы;

• наличие отдаленных метастазов;

• тяжелое состояние больного.

При проксимальной локализации опухоли одновременно с опухолью производится резекция печени, вплоть до лобэктомии. При локализации ходангиокарциномы в области ворог печени выполняют резекцию печеночного протока выше его разветвления. При дистальной локализации опухоли требуется пан-креатодуоденэктомия. Операционная летальность составляет 4-5%, а послеоперационная достигает 40% и более.

При наличии желтухи и невозможности радикальной операции с помощью эндоскопических методов выполняют наружное или внутреннее дренирование. Для этого используют различные стенты из металла или синтетических материалов. Транспапиллярное дренирование имеет существенное преимущество перед наружным (чрескожным чреспеченочным методом), так как сохраняется естественный пассаж желчи в кишечник.

Наружный дренаж накладывают при проксимальной или внутрипеченочной локализации холангиокарциномы. Внутреннее дренирование даст эффект при локализации холангиокарциномы во внепеченочных желчных путях. При локализации опухоли во внутри печеночных желчных протоках оно неэффективно. Дренирование уменьшает или полностью устраняет зуд и желтуху, улучшает общее состояние. При этом зуд у больных уменьшается уже через 24-48 ч после дренирования.

Дренирование желчных путей можно сочетать с. внутренней лучевой терапией с использованием проводников с иридием-192 или иридиевых игл. Химиотерапия с применением 5-фторурацила, доксорубицина или митомицина С не дает заметного эффекта.

Симптоматическая терапия направлена на коррекцию хронического холестаза. Показано назначение холестирамина в минимально эффективных дозах. Назначают по 4 г до и после завтрака, при необходимости возможно увеличение дозы — по 4 г перед обедом и ужином. Поддерживающая доза обычно составляет 12 г/сут. Препарат может вызывать тошноту. Холестирамип связывает кальций, жирорастворимые витамины, а также лекарственные препараты, участвующие в энтерогепатической циркуляции, особенно дигитоксин. При применении холестирамина возможна гипопротромбинемия. УДХК 13-15 мг/кг/сут также может уменьшать кожный зуд.

Антигистаминные препараты вызывают седативный эффект и применяются для уменьшения кожного зуда. С этой целью назначают и фенобарбитал, особенно у больных, резистентных к другим видам лечения.