Современные теории старения

Проблема старения занимает человечество с древних времен, переплетаясь с более широкой проблемой жизни и долголетия. Демокрит писал: «Старение есть повреждение всего тела при полной неповрежденности всех его частей. Оно имеет все и не имеет всего». Знание закономерностей развития старения, его механизмов необходимо врачу для объективной оценки здоровья, прогноза возможной продолжительности жизни и причин развития, тех или иных заболеваний. Такие заболевания как атеросклероз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и мозга, сахарный диабет, злокачественные опухоли возникают в основном во второй половине жизни человека и нередко связаны с процессами старения. Вот почему наиболее эффективными средствами профилактики этих заболеваний являются мероприятия, направленные на замедление темпов старения. Следует строго разграничивать понятия старения и старости. Старость (Senllitas) — закономерно и неизбежно наступающий заключительный период возрастного развития, заключительный период онтогенеза. Старение (senescentia) — это физиологический, нарастающий с возрастом универсальный эндогенный разрушительный процесс, который ведет к снижению адаптационных возможностей организма и проявляется повышением вероятности смерти. Старение человека, продолжительность его жизни обусловлены влиянием генетических и средовых факторов. С современных позиций возрастное развитие человека представляется как взаимодействие двух основных процессов: старения — разрушительного процесса и витаукта (от латинского vita — жизнь, auctum — увеличивать) — процесса, стабилизирующего жизнеспособность и увеличивающего продолжительность жизни. Процесс витаукта — это не просто антистарение подобно тому, как жизнь не является просто антисмертью. Процесс витаукта направлен на стабилизацию жизнеспособности организма, создает условия для адаптационных реакций, обеспечивает возможность длительного развития, определенный уровень «надежности» жизнедеятельности.

В прошлом было распространено убеждение, что старость — это болезнь «Senectus ipse morbus» — этот тезис Цицерона прошел сквозь многие столетия. Сторонник данной точки зрения И.И. Мечников писал: «Без сомнения ошибочно смотреть на старость как на физиологическое явление». «Старость — хроническое зло», «старость ...есть болезнь, которую надо лечить как всякую другую». Существенный вклад в формировании современных представлений о сущности старения внесли отечественные ученые И.И. Мечников, И.П. Павлов, А.А. Богомолец, А.В. Нагорный.

В настоящее время важная роль в процессе развития отводится кислотноосновным взаимодействиям. По мере старения прослеживается «тенденция развития от основного (щелочного) характера к кислому». Биологически активные вещества, используемые организмом в процессе развития, представляют собой, главным образом, соединения щелочного характера. Это относится к ферментам, витаминам, медиаторам и т. д. По мере старения нарастает кислотность, снижается уровень щелочных ионов и резервная щелочность, увеличивается количество кислых радикалов. Потому «щелочная» диета и антиоксиданты обладают пролонгирующим жизнь действием. Большую роль при старении отводят гипоксии. Происходит закономерное снижение эффективности функционирования всех звеньев системы транспорта кислорода (легких, сердечно-сосудистой системы эритроцитов), ведущее к развитию гипоксемии и вторичной тканевой гипоксии уже в состоянии покоя. При старении увеличивается энергетическая стоимость доставки кислорода к тканям. Это связано с ростом энергозатрат на вентиляцию альвеол (в связи с увеличением эластического и резистивного сопротивления легких, объема мертвого пространства), снижением диффузной способности легких, увеличением энергозатрат сердца на единицу кровотока (из-за роста периферического сопротивления сосудов и увеличения артериального давления). Увеличение энергетической стоимости доставки кислорода тканям при старении ведет к развитию гипоксемии и вторичной тканевой гипоксии. Поскольку в старости существует замедление энергетического метаболизма, то степень снижения напряжения кислорода в тканях незначительна. Таким образом, развитие гипоксии при старении — результат компромисса между «стремлением» системы транспорта кислорода обеспечить необходимый уровень его доставки и снизить энергозатраты на этот процесс.

Существует множество гипотиз, теорий старения, в которых учитываются молекулярные, клеточные, нейрогуморальные, гормональные механизмы. Клеточные теории старения исходят из того, что со временем нарастает деградация клеточной информации. Теории старения целого организма дополняют теории клеточного старения тем, что объясняют возрастные изменения процессами, идущими в тканях и в целом организме.

Клеточные теории. Согласно теории соматической мутации, старение представляет собой следствие накопления в генах соматических клеток мутаций, возникающих под влиянием повреждающих агентов (например, ионизирующая радиация).

Генетическая мутационная теория является вариантом теории соматической мутации и рассматривает старение как следствие ухудшения функционирования генетического аппарата клеток из-за нарушений репарации ДНК. Накопление ошибок в ходе процессов транскрипции и трансляции генетической информации ведет к образованию дефектных белков, что сопровождается многочисленными нарушениями в различных системах (теория накопления ошибок).

Теория сшивки макромолекул утверждает, что между молекулами ДНК, коллагена и другими веществами, обладающими ионизированной группой, могут образовываться мостики, вызывая тем самым нарушение их структуры. Например, «сшивка» коллагена приводит к появлению морщин на коже.

Теории старения целого организма. Так, согласно теории избыточного накопления различных веществ (кальция, коллагена) в жизненно важных тканях (легкие, миокард, кожа, артерии) вызывает в них функциональные нарушения и является причиной старения.

Теория накопления липофусцина (продукт перекисного окисления белков и жиров) связывает развитие старения с накоплением липофусцина в клетках наиболее аэробных тканей — в сердце и головном мозге.

Иммунологические и аутоиммунологические теории старения объясняют процесс старения как постепенное нарушение иммунных механизмов, приводящее к синтезу антител, вызывающих повреждение собственных тканей, в том числе в структурах центральной нервной системы. Это вызывает нарушения гомеостазиса, например, в результате неадекватности регуляторных влияний гипоталамуса, снижение способности организма к адаптации и энергетическому обеспечению функций. Такие теории можно разделить на 2 большие группы: теории «ошибок» и теории «программированного старения».

Согласно представлениям теории «ошибок» старение — результат случайных нерепетируемых повреждений макромолекул (нуклиновых кислот и белков), вызванных отрицательными факторами внешней среды (радиация, свободные радикалы, мутагены и т. д.), изменениями иммунологического статуса, повреждением специфических участков ДНК и т. д.

Теории «Программированного старения» предполагают генетическую детерминированность возрастных сдвигов на клеточном, тканевом и организменном уровнях, следствие которых — патологические процессы, свойственные старому организму, включая и опухоли.

К числу так называемых регуляторных теорий старения относятся те, которые объясняют причину возрастных сдвигов в закономерных нарушениях в эндокринной сфере, в частности в ее центральных отделах. По теории В.М. Дильмана, при старении ведущее место отводится нарушениям гормонального гомеостаза, зависящее от изменений в нейроэндокринной системе. В.М. Дильман вводит понятие «онтогенетитической модели развития». Эта модель дает возможность объединять механизмы развития и старения, поскольку старение рассматривается как процесс нарушения равновесия именно в тех системах, которые используются в программе развития. К числу таких систем автор относит в первую очередь адаптационный, репродуктивный и энергетический гомеостаз. По мере старения формируются гормонально-метаболические изменения (инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе, реактивная гиперинсулинемия, увеличение содержания жира в теле, повышение концентрации в крови свободных жирных кислот, холестерина, липопротеидов низкой плотности и т. д. и т. п.), которые повышают вероятность злокачественной трансформации клетки и метаболической иммунодепрессии.

Эндокринные теории старения взаимосвязаны с теорией гормонального канцерогенеза, с позиции которой под влиянием гормонов индуцируются те или иные опухоли. На основании современных данных можно выделить два основных типа гормонального канцерогенеза — физиологический и генотоксический. В случае физиологического гормонального канцерогенеза гормоны, некоторые метаболические факторы, накапливающиеся по мере старения в организме, действуют как факторы, создающие условия для увеличения числа опухолевых клеток. При этом не отрицается непосредственного повреждающего действия гормонов на геном. Для генотоксического гормонального канцерогенеза характерно усиленное образование при метаболизме гормонов, свободных радикалов (липо-перекисей), повреждающих клеточные мембраны и нарушающих проведение гормонального сигнала в клетку. Обсуждается вопрос о переходе от физиологического канцерогенеза к генотоксическому в процессе старения, чему способствуют некоторые факторы внешней среды: в первую очередь радиация, неправильное питание, курение, эффект которого на организм в значительной степени усиливается с возрастом.

Согласно адаптационно-регуляторной теории старения с возрастом наряду с угасанием обмена и функции мобилизуются важные приспособительные реакции. Старение — результат нарушения саморегуляции на разных уровнях жизнедеятельности организма.

Адаптационно-регуляторная теория подтверждает, что наиболее общий результат старения — снижение адаптационных возможностей. Регуляторной эта теория названа потому, что сдвиги, возникающие в процессе старения, она объясняет на основе механизмов саморегуляции обмена и функции с учетом системного подхода, с учетом изменений, возникающих в восприятии и передаче информации на этапах прямой и обратной связи. Эта теория основывается на кибернетическом понимании сути развития. В соответствии с адаптационно-регуляторной теорией в ходе эволюции наряду со старением возник и процесс антистарения — витаукта.

Возрастное развитие — противоречивый процесс, который определяется соотношением старения и витаукта (схема 1). He всегда бывает легко отграничить приспособительные факторы от повреждающих. Приспособительные реакции на определенном этапе могут стать разрушительными. Это очень важно понимать, так как в поисках пролонгирования жизни, активируя какое-либо звено, мы можем получить обратный результат. Существуют две традиционные точки зрения на причины развития старения.

1. Старение — генетически запрограммированный процесс, результат закономерного, последовательного развертывания программы, заложенной в генетическом аппарате. Действие факторов внешней и внутренней среды может только повлиять, и то не в значительной степени, на темп старения. Старение при этом выступает как универсальное приспособительное свойство уничтожать организм, выводить его «из игры».

2. Старение — результат разрушения организма как следствие неизбежного повреждающего действия сдвигов, возникающих в ходе самой жизни — стохастический, вероятностный процесс. В соответствии с адаптационно-регуляторной теорией старение генетически не запрограммировано, но генетически детерминировано, предопределено биологическими свойствами организма.

В молекуле ДНК заложен код, вся информация для синтеза белков. Эта информация определяет и особенности передачи по наследству, и деление клетки, и механизмы приспособления клетки к среде. Вся возрастная патология связана с изменением «экспрессии и репрессии» тех или иных генов, синтеза белков (при атеросклерозе — апопротеинов, при опухолях — раковых белков, при диабете — инсулина, при болезни Альцгеймера — амилоидного белка). Старение — это генетически детерминированный процесс. Он является результатом генорегуляторных сдвигов, изменения соотношения синтеза белков, появления новых белков — «белков старения».

Время наступления старости

Возрастные периоды не имеют резких границ. Многие полагают, что в древности люди жили дольше, чем в настоящее время. Мифы и легенды выражали лишь желание человека жить долго. На самом деле средняя продолжительность жизни в Древнем Риме составляла 29—30 лет, а потому 40-летние люди считались стариками, а 60-летние — депонтинусами, пригодными только для жертвоприношений. И в то же время выдающиеся умы человечества (Гиппократ, Пифагор и др.) считали, что если в возрасте 40—60 лет человек достигает расцвета сил, то в возрасте 60—80 лет он становится старым, угасающим человеком. Основатель медицинской статистики У. Фарр в середине XIX века писал, что до 20 лет человек находится в возрасте детства, роста и накопления знаний, от 20 до 40 лет — в возрасте деторождения, от 40 до 60 лет — интеллектуальности, мастерства, гражданственности и законодательной мудрости, от 60 до 80 лет — признания своих заслуг, и лишь возраст от 80 до 100 лет У. Фарр называл почетной старостью. Такое подразделение близко к современной возрастной классификации, принятой европейским регионарным бюро ВОЗ (Киев, 1953), согласно которой возраст от 45 до 59 лет считается средним, от 60 до 74 лет признан пожилым, от 75 до 89 лет — старческим, а 90 лет и старше — возрастом долгожителей.