Молекулярные основы старения

Жизнь векторна. На всем ее протяжении в основе биологической сущности лежат базисные энергообеспечивающие и пластические процессы, а также специфические метаболические превращения, обеспечивающие функциональную специализацию органов и тканей. Каждый человек, являясь частью биогеоценоза, обладает системой детекторов для восприятия и оценки событий в окружающем мире. Известно, эту роль выполняют зрение, слух, пищеварительная система, кожа с набором воспринимающих биосенсоров.

Интеграцию потока внешней информации, выработку адекватного ответа на меняющиеся параметры окружающего мира осуществляет нейроэндокринная и сердечно-сосудистая системы. Диапазон функционального обеспечения этих систем включает не только координацию деятельности в ответ на внешние стимулы, но и синхронизирующую работу внутренних органов. Гармония такого взаимодействия, зависящая от ритмичности и адаптационной емкости метаболических процессов, характерна для периода активной жизни.

Следует подчеркнуть, что вся предшествующая жизнь определяет качество последующей, то есть старость. В этот период жизни не происходит тотального снижения метаболических процессов, уменьшения в целом энергопластических репаративных возможностей, все это носит перемежающийся характер. Клинические проявления новой установки течения обменных процессов не требуют терапевтического вмешательства. Они являются специфической прерогативой возраста, его нормой.

Задача геронтологов заключается в том, чтобы провести четкую грань и отдифференцировать возрастные изменения от болезней у пожилых людей. Отсутствие клинико-биохимической симптоматики, укладывающейся в определенную нозологию, необходимо расценивать как проявление возрастной специфики. He надо стремиться с помощью интенсивной терапии устранить эти признаки, их следует принять за проявление адаптации. Частой жалобой пожилых людей является одышка. Грудная клетка у них вытянута вперед и уплощена с боков, дыхательная подвижность уменьшена, дыхание над легкими ослабленное. Дыхательный аппарат при старении претерпевает значительные изменения, затрагивающие все его звенья — грудную клетку, воздухоносные пути, легочную паренхиму, сосудистую систему малого круга.

При старении нарушается газообмен, закономерно снижается кислородное насыщение артериальной крови, основной причиной этого считают дискоординацию вентиляции и кровотока в легких. Артериальная гипоксемия неблагоприятно сказывается на кислородном снабжении органов и тканей пожилого человека.

В системе внешнего дыхания при старении развиваются механизмы, направленные на обеспечение оптимального уровня ее функционирования. К ним относятся учащение дыхания, повышение чувствительности сосудистых хеморецепторов к гипоксическим, холиномиметическим воздействиям и к углекислоте. При изучении кислородтранспортных свойств крови выявлено, что кривая диссоциации гемоглобина смещена у пожилых вправо, что отражает более легкую отдачу кислорода тканям. Исследователи связывают это явление с увеличением содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата.

Поскольку адаптивные механизмы включены у пожилых и старых людей уже в фоновом состоянии, возможности выполнения ими значительной физической нагрузки весьма ограничены. Пожилым людям становится все труднее подниматься по лестнице, их беспокоит одышка и сердцебиение. Это синдром хронической сердечной недостаточности, связанный со снижением сократительной способности миокарда, нарушением сердечного ритма, что обусловлено электрической гетерогенностью сердечной мышцы.

Экспериментальные исследования доказали, что в процессе онтогенеза в кардиоцитах происходят разнонаправленные изменения мембранного потенциала, что приводит к формированию в миокарде функционально гетерогенных клеточных групп, однако основные параметры электрической активности миокардиальных клеток в старости изменяются мало.

С возрастом происходит ослабление адренергических и холинергических нервных влияний на миокард, но повышается чувствительность миокардиальных клеток к катехоламинам и ацетилхолину, что, вероятно, имеет адаптивное значение. Повышается чувствительность сосудов к вазопрессину. Повышение чувствительности старого сердца к гуморальным воздействиям связано с изменениями в содержании циклических нуклеотидов. Как известно, циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) играет значительную роль в регуляции процессов сократимости миокарда. Понижение содержания этого нуклеотида в миокардиальных клетках — существенный фактор, способствующий снижению сократительной функции сердца.

Функциональным изменениям сердца в старости соответствуют сдвиги в их энергетическом обеспечении. Снижается уровень АТФ и особенно кислой фосфотазы, снижается потребление кислорода.

Активность ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи меняется с возрастом разнонаправленно.

При старении в миокардиальной клетке уменьшается общая интенсивность аэробных окислительных процессов, однако повышается активность ряда митохондриальных ферментов, степень сопряжения окисления с фосфорилированием, усиливается гликолиз и гликогенолиз, в результате чего накапливается молочная кислота, изменяющая окислительно-восстановительный потенциал миокарда. Уменьшение содержания гликогена снижает возможности энергетической адаптации сердца. В старости повышается активность ферментов, активирующих пусковые реакции гликолиза: гексокиназы, фосфорилазы, фосфофруктокиназы, альдолазы и ЛДГ, изменяется соотношение окисленных и восстановленных форм никотинамидных коферментов в пользу последних.

Усиление гликолитических процессов можно расценить как приспособительный механизм, направленный на сохранение энергетической обеспеченности миокардиоцитов. В результате возрастной перестройки значительно изменяются регуляторные взаимоотношения между различными реакциями энергетического обмена. Это приводит к значительному напряжению энергетического метаболизма, функциональной недостаточности сердца, особенно в условиях, требующих срочной мобилизации его деятельности.

У пожилых людей уменьшается мышечная масса, непосильной становится привычная физическая работа, быстро наступает усталость. При старении в скелетных мышцах отмечаются атрофические процессы, сопровождающиеся увеличением соединительной ткани.

В старости снижается прямая возбудимость мышечных волокон, поэтому они не возбуждаются при оптимальном уровне информации, поступающей по двигательному нерву. Рост порога критической деполяризации связан с сопротивлением мембраны клетки, ее проницаемостью.

С возрастом нарушается проведение в нервно-мышечном синапсе. Эти изменения существенно влияют на характер вовлечения мышечных волокон в целостную мышечную деятельность. Ослабляется нервная регуляция трофики скелетных мышц, однако чувствительность к гуморальным холинергическим и адренергическим воздействиям возрастает.

Ослабление нервного контроля — один из ведущих механизмов в процессе старения. Повышение на этом фоне чувствительности старых клеток к медиаторным и гормональным влияниям есть проявление приспособительной реакции, способствующей поддержанию нейрогуморальной регуляции на оптимальном уровне.

Возрастные изменения в мышечной ткани связаны с электролитными сдвигами. Падает содержание внутриклеточного калия, концентрация внутриклеточного натрия изменяется противоположным образом.

Ионные сдвиги в старости определяются двумя механизмами: изменением проницаемости мембраны клеток и нарушением интенсивности энергетических процессов, лежащих в основе активного транспорта ионов. У старых животных снижена активность энергозависимой системы Na, К- АТФ-азы. Тканевое дыхание падает, нарастает активность гликолиза и гликогенолиза. Важное адаптивное значение этих сдвигов обусловлено особой ролью гликолиза в осуществлении функций саркоплазматического ретикулума, принимающего непосредственное участие в механизме мышечного сокращения. Однако активация этих процессов может вести к накоплению недоокисленных продуктов и в связи с этим к нарушению функции мышечного волокна.

Мембранный потенциал мышечных клеток с возрастом существенно не изменяется, но имеются принципиальные отличия механизмов его регулирования в позднем периоде жизни. Нарушение связи между активностью генетического аппарата и гиперполяризацией является важным моментом изменения метаболизма и функции мышечного волокна при старении.

В пожилом возрасте снижается аппетит, ранее любимые блюда вызывают неприятный вкус во рту, вздутие живота, запоры. Атрофический гастрит — обязательный признак старости.

Старение секреторных клеток представляет собой многофакторный процесс, обусловленный, с одной стороны, изменением нейрогуморального контроля, а с другой — первичными структурно-функциональными изменениями самих эффекторных клеток.

В системе ферментативного обеспечения метаболизма секреторных клеток слюнных желез с возрастом наступают сложные разнонаправленные сдвиги: снижается активность сукцинатдегидрогеназы, холинэстеразы, увеличивается активность протеолитических ферментов. В процессах возрастной адаптации большая роль принадлежит клеточной мембране, изменению чувствительности ее рецепторов к воздействию холинэргических и адренергических стимулов. В старости развивается деструкция нервных окончаний, снижается способность симпатических терминалей к обратному захвату норадреналина, падает способность тканей поглощать катехоламины. В этих условиях стимуляция нерва приводит к истощению нейрональных депо. Ослабление степени сопряжения электрических и биосинтетических процессов, мембранных механизмов регуляции может быть одной из причин ослабления функции секреторных клеток в старости.

Общая картина структурно-функциональных изменений секреторного эпителия желудка и кишечника, слюнных желез в позднем онтогенезе имеет много общих черт. Следствием развития структурных и трофических нарушений в железистом аппарате желудка является снижение с возрастом базальной кислотной продукции. Ферментообразующая функция желудочного эпителия при физиологическом старении сохранена или лишь умеренно снижена.

Явления атрофии, развивающейся в слизистом эпителии кишечника у людей пожилого и старческого возраста, приводят к нарушению мембранного пищеварения и всасывания. Этому способствует уменьшение синтеза панкреатических ферментов. В результате прогрессивно снижаются мембранный гидролиз и полостное пищеварение. Дисгормональные расстройства и сахарный диабет — частые симптомы у лиц пожилого возраста.

По мере старения организма в щитовидной железе происходят изменения, свидетельствующие о снижении уровня обменных процессов и гормонообразования. С возрастом наблюдается достоверное снижение мембранного потенциала тиреоцитов. Повышается чувствительность организма к тиреотропному гормону, количество которого в этот период жизни уменьшается.

В коре надпочечников возрастные изменения неоднородны. Минералкортикоидная функция коры надпочечников понижается, отмечается редукция клубочковой зоны, выработка альдостерона падает, нарушается водно-электролитный баланс и другие жизненно важные процессы.

Валовая продукция глюкокортикоидов при старении достаточно сохранена. Ультраструктурная перестройка кортикоцитов пучковой зоны проявляется в виде некоторой их атрофии.

Возрастные изменения функциональной активности кортикоцитов сетчатой зоны наиболее выражены по сравнению с другими зонами. Синтез глюкокортикоидов, андростероидов с возрастом снижается. Предполагается, что развивающееся по мере старения снижение реактивности к тропному гормону связано с изменениями чувствительности кортикоцитов к цАМФ, являющемуся внутриклеточным посредником в действии кортикотропина. Старение организма характеризуется увеличением содержания свободных радикалов в тканях, что создает предпосылки к изменению физико-химических свойств фосфолипидов мембран и метаболической активности мембранных белков. Обеспечение постоянства исходного уровня поляризации мембран кортикоцитов в различные периоды жизни осуществляется различными механизмами.

В ткани поджелудочной железы количество островков Лангерганса с возрастом нарастает, их размеры увеличиваются, количество А-В-инсулоцитов (с функцией которых связывается, соответственно, образование глюкагона и инсулина) возрастает, однако отношение А- и В-клеток изменяется в пользу преобладания А-инсулоцитов, в период зрелости человека оно составляет 1:5, в пожилом возрасте — 1:3. В А- и В-инсулоцитах отмечаются различной степени выраженности дистрофические изменения, увеличивается количество секреторных гранул, что указывает на повышение функционального напряжения В-инсулоцитов с соответствующим усилением синтеза инсулина, однако секреция инсулина в пересчете на одну клетку падает. Уровень глюкозы обычно нормальный. Реакция инсулярного аппарата на сдвиги гликемии с возрастом прогрессивно понижается.

Функциональная активность секреторной ткани гонад имеет выраженную возрастную динамику: она резко нарастает к моменту завершения полового созревания и далее градуально понижается в различном темпе в последующих фазах онтогенеза.

В секреторных элементах яичников функциональная активность снижается значительно.

Снижение функциональной активности клеток (семенников) при старении частично компенсируется возрастным повышением их количества. Уровень тестостерона в крови снижается незначительно. Такие противоречия между уровнем продукции тестостерона яичками и уровнем его в плазме периферической крови связаны с возрастным уменьшением метаболического клиренса тестостерона. Реактивность секреторной ткани семенников и яичников на действие гонадотропинов при старении понижается, что связано с уменьшением числа рецепторов, снижаются функциональные возможности белоксинтезирующего аппарата.

Таким образом, старение секреторных клеток — сложный биологический процесс, связанный как с собственно клеточными возрастными изменениями (снижение функциональной активности, изменение мембранных механизмов регуляции синтетических и секреторных процессов), так и с нарушением в системе регуляторных, нейрогуморальных влияний.

С возрастом отмечается снижение переносимости лекарственных препаратов и красочных импортных консервированных продуктов, что, вероятно, обусловлено нарушениями функций печени.

В печени меньше, чем в других органах, отмечено повреждающих изменений в процессе старения. Гепатоциты вследствие низкого темпа их деления живут очень долго. В старости происходит увеличение размеров гепатоцитов и объема их ядер, что компенсирует падение их количества и функциональных возможностей. Количество митохондрий на клетку или единицу массы печени, репаративная способность клеток печени при старении снижаются. Замедляется синтез однонитевых интермедиатов ДНК, тогда как переход однонитевой ДНК в двунитевую не изменяется. Возрастные сдвиги, отмеченные в структуре ДНК, в активности процесса транскрипции, в свою очередь, приводят к изменениям протеинового синтеза. Снижение касается всех субклеточных фракций, особенно микросом.

Возрастные сдвиги в системе биосинтеза белка оказывают влияние на такую специфическую для печеночных клеток особенность, как индукция ферментов. Снижение при старении способности печени в условиях целостного организма к адаптивному синтезу белков приводит к разрушениям функции печени как органа, регулирующего различные виды обмена веществ.

При старении снижается детоксикационная функция печени, что проявляется в уменьшении выделения с мочой и желчью метаболитов и ксенобиотиков. В то же время сохранение высокого уровня активности ферментов микросомального окисления в старости — важный адаптивный механизм детоксикации вредных химических веществ эндогенного и экзогенного происхождения, механизм, направленный на поддержание гомеостаза.

Печень характеризуется высокой интенсивностью энергетического метаболизма, производство энергии в ней составляет около 15% основного обмена и идет главным образом на эндергические биосинтетические реакции. В процессе старения несколько увеличивается интенсивность гликолитического фосфорилирования и снижается система дыхательного фосфорилирования. Эти сдвиги свидетельствуют об усилении напряжения энергетического обмена.

Таким образом, в процессе старения снижаются функциональные возможности клеток печени, что особенно проявляется в условиях нагрузки, предъявляемой генетической, белоксинтетической и энергетической системам.

При старении обычно наблюдаются увеличение числа морщин на коже, уменьшение костной массы и увеличение хрупкости костей, а также изменение физических свойств хрусталика.

Во многом данные клинические признаки зависят от возрастных изменений в структуре коллагена, структурного белка, составляющего 20% межклеточного вещества. С возрастом растворимость коллагена уменьшается, увеличивается в десятки раз число межмолекулярных сшивок, в результате чего растет содержание тримеров полипептидных цепей. В каждой ткани преобладает коллаген какого-либо одного типа, по мере старения соотношение типов коллагена меняется. Если кожа зародышей содержит больше коллагена типа III, чем типа I, у взрослых соотношение меняется на обратное.

В коллагене высоко содержание пролина и оксипролина, в их обмене участвуют пролин- и лизилгидроксилазы, кофактором которых является аскорбиновая кислота. Потребление в коже аскорбиновой кислоты велико при рождении и быстро уменьшается по мере развития, так как обмен коллагена в коже замедляется, в костях и связках он продолжается всю жизнь. Следовательно, дефицит аскорбиновой кислоты может быть условием возрастных изменений в опорно-двигательном аппарате.

С возрастом увеличивается восприимчивость к острым респираторным заболеваниям, нарастают снижения памяти, слуха, остроты зрения, точности и быстроты ручных действий, скорости реакций.

Нарушения касаются центральной и периферической нервной системы.

Высокая степень надежности организации функции ЦНС, пластичность межнейронных связей делают эту систему наиболее устойчивой и долгоживущей. Вместе с тем существенные возрастные изменения, возникающие в самой ЦНС, становятся ведущим фактором в старении организма.

Первичные механизмы старения клетки большинство исследователей связывают с нарушениями в генетическом аппарате, специфика возрастных изменений регулирования генома различных структур мозга определяет последовательность их старения, динамику структурных и метаболических сдвигов.

При старении изменяется соотношение процессов окислительного и гликолитического фосфорилирования, пентозного цикла, снижается степень утилизации глюкозы мозгом. Содержание и обмен одного и того же медиатора в разных структурах мозга изменяется по-разному. С возрастом происходит накопление свободных радикалов в тканях, что нарушает активность белков-ферментов мембраны.

Нарушаются механизмы активного и пассивного чрезмембранного транспорта ионов. Изменяются параметры функциональных свойств нейронов — возбудимость, лабильность, характер и продолжительность порога деполяризации.

В условиях целостного организма нервные клетки находятся под сложным нейрогормональным контролем. При старении неодинаково меняется количество рецепторов в структурах мозга. Если число бета-рецепторов и холинорецепторов уменьшается, число ГАМК-рецепторов постоянно. Однако чувствительность отдельных нейронов к катехоламинам и ацетилхолину может быть повышена, что вызывает более частые и генерализованные сдвиги электрической активности, проявляющиеся тремором.

В последнее время гипоталамусу отводится ведущая роль в механизмах изменения обмена и функций при старении, в развитии возрастной патологии. Допускается, что возрастные изменения в гипоталамусе «запускают» и определяют само старение.

В гипоталамусе с возрастом отмечаются неравномерные сдвиги в пластическом, энергетическом и медиаторном обмене. Интенсивность окислительно-восстановительных процессов в старости уменьшается, но в ряде отделов сохраняется на прежнем уровне. He меняется активность ферментов синтеза катехоламинов. Наиболее выраженному снижению подвергается скорость обновления норадреналина и дофамина. Отсутствуют изменения в обмене серотонина. Активность ферментов синтеза ацетилхолина и некоторых аминокислот снижена. Концентрация ГАМК и гистамина не изменяется, содержание глютаминовой с аспарагиновой кислот снижается. В гипоталамусе на определенных этапах октогенеза происходит сглаживание различий в возбудимости отдельных ядер, что может быть функциональной основой развития затяжных эмоциональноповеденческих и вегетативных реакций. Гипоталамические механизмы регуляции кровообращения становятся менее надежными. В старости в гипоталамусе снижается содержание соматотропинреализующего гормона, гонадотропин-либеринов, кортикотропинвысвобождающая активность. Уменьшается эффективность гипоталамо-гипофизарного контроля над активностью коры надпочечников, нарушается гипоталамическая регуляция деятельности половых желез инсулярного аппарата. Снижение функции щитовидной железы связано главным образом с изменениями в самой железе. С возрастом изменяется содержание в крови ряда гормонов: повышается уровень инсулина, кортикостероидов, снижается содержание половых и тиреоидных гормонов, не меняется уровень катехоламинов. Наряду с неравномерными изменениями уровня гормонов у старых людей отмечаются нарушения циркадных ритмов, сглаживание диапазона суточных колебаний.

Активация одних и угнетение других гипоталамических механизмов, неодинаковые изменения влияний различных гормонов на различные ядра гипоталамуса приводят к нарушению гипоталамического контроля над внутренней средой организма, снижению адаптации, терморегуляции и других функций, осуществляемых при участии гипоталамуса.

Частой жалобой пожилых людей являются учащенное мочеиспускание, особенно в ночное время, и недержание мочи.

Возрастные изменения в почках характеризуются значительным уменьшением количества клубочков и нефронов (до 1/3—1/2), уменьшением размеров последних, увеличением межклеточного пространства, утолщением базальной мембраны, нарастанием длины почечных канальцев и увеличением их объема. Почечный кровоток снижается на 10% в течение каждого десятилетия, что связано с уменьшением сердечного выброса и количества капилляров. Уменьшаются скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина, хотя его концентрация в крови остается в пределах нормальных величин. Снижается и концентрационная функция почек, что обусловливает значительное уменьшение их адаптационнокомпенсаторной функции.

При старении снижается потребление почками кислорода, уменьшается количество митохондрий в клетке, общая АТФ-азная активность. Прогрессивному падению физиологического уровня почечного кровотока, клубочковой фильтрации соответствуют нарушения азото-, водо-, электролитовыделительной функций. Этому способствуют возрастные особенности нейрогуморальной регуляции мочевыделительной системы. В старости уменьшается роль нервного звена, повышается значимость гуморального. Нарушается ритмичная деятельность почечных чашечек, лоханок, мочеточников, учащаются рефлюксы. Падает емкость мочевого пузыря, ослабляется функция его замыкательного аппарата, снижаются функции высших нервных центров, контролирующих рефлекс мочеиспускания.

Возрастные структурные, метаболические, функциональные, регуляторные изменения понижают надежность мочевыделительной системы, повышают вероятность ее декомпенсации.

С увеличением возраста в крови происходит увеличение СОЭ. У пожилых мужчин СОЭ может быть 12 мм/час, у женщин — до 16 мм/час. Изменение СОЭ определенным образом связано с возрастной диспротеинемией: увеличением альфа-2- и гамма-глобулинов при уменьшении альбуминов, показателя общего белка. У пожилого человека может быть повышено содержание сиаловых кислот (0,23—0,24 уел. ед.) и фибриногена (4,5—5,0 г/л) без клинических признаков воспалительного процесса.

Содержание негемоглобинного железа с возрастом снижается, что обусловлено нарушением всасывания и транспорта железа.

Итак, во всем стареющем организме неотвратимо происходят разрушительные процессы, время проявления которых и степень выраженности в разных органах, даже в разных структурах одного и того же органа, неодинаковы (рис. 2). Многолетние наблюдения за группой добровольцев обнаружили меньшую степень снижения скорости проведения нервного импульса (на 10%) по сравнению с падением жизненной емкости легких и скорости кровотока (на 50% и более). Очевидно, что при старении больше страдают те функции, для выполнения которых требуется скоординированная деятельность многих органов и систем.

Важно, что, несмотря на возрастные изменения на молекулярном, клеточном и органном уровнях, которые, как морщины на лице и седина в волосах, являются атрибутами старого организма, есть гомеостатические величины, поддерживающиеся с определенным постоянством: уровень сахара и других метаболитов в крови, кислотно-основное состояние, онкотическое давление, внутриглазное давление, мембранный потенциал клеток, температура. Это постоянство обеспечивается приспособительными механизмами, которые зависят от нейрогуморального контроля, а реализуются на всех уровнях организации. Так, нормальное значение артериального давления в молодом возрасте обеспечивается в большей степени за счет увеличения работы сердца, у пожилых людей — за счет повышения тонуса сосудов, что зависит, в свою очередь, от концентрации внутриклеточных и внеклеточных ионов.

Вся наша жизнь представляет собой бесконечную цепь потрясений внутренней среды организма. Артериальное давление, сахар крови, ионные соотношения изменяются при каждой физической нагрузке, эмоциональной встряске. В ходе этих потрясений мобилизуются, совершенствуются адаптационно-регуляторные механизмы, способствующие сохранению гомеостаза. Развивающийся в «тепличных» условиях организм оказывается полностью безоружным перед старостью.

«Старость есть повреждение всего тела при полной неповрежденности всех его частей. Оно имеет все и не имеет всего.» (Демокрит).