Ф. Фогель и А. Мотульский в 1989 году разработали концептуальную модель мультифакториального заболевания. Для широко распространенных заболеваний (диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца) достаточно малое число потенциально идентифицируемых главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию и объяснять преобладающую часть генетической изменчивости. Такие гены не действуют в вакууме. Считается, что совокупность всех других генов, против которых направлены главные гены, образует «генетический фон». Хорошо известно, что генетический фон может модифицировать экспрессию главных генов. Ниже приводится концептуальная модель причин мультифакториального заболевания. В отличие от традиционных моделей подчеркивается важность главных генов.
Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний.
Анализ гетерогенности. В пределах мультифакториальных заболеваний выделяются с помощью клинических, лабораторных и генетических методов болезни с четким менделевским наследованием. Успешно это было осуществлено в отношении моногенных форм гиперлипедемий при ишемической болезни сердца (табл. 4). Исследования проводились в следующих направлениях:
— Поиск биологической гетерогенности при использовании биохимических и молекулярных методов и других лабораторных и генетически ориентированных исследований.
— Диагностика гетерозигот по редким патологическим мутациям, которые предрасположены к проявлению функционально родственных мультифакториальных заболеваний. Например, среди больных с хронической эмфиземой легких повышена частота гетерозигот по недостаточности альфа-1-антитрипсина.
— Поиск ассоциаций заболеваний, проявляющихся нарушением иммунного ответа с антигенами системы HLA. Было обнаружено, что 95% больных с анкилозирующим спондилитом обладают антигеном HLA В27 по сравнению с 7% здоровых людей. Это необходимо для генетического прогноза в семьях пробанда. Носители признака В27 в 100—200 раз чаще заболевают анкилозирующим спондилитом, чем те, у кого эти признаки отсутствуют.
Самой распространенной болезнью людей пожилого возраста является ишемическая болезнь сердца Клинический полиморфизм заболевания обусловлен прежде всего генетической гетерогенностью ишемической болезни сердца, а также многообразием факторов, участвующих в формировании данного заболевания. К генетически детерминированным факторам риска по возможности заболеть ишемической болезнью сердца относятся: пол пробанда, тип телосложения, личностные особенности, определенное строение коронарных сосудов, повышенный уровень общего холестерина в сыворотке крови, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, низкая концентрация липопротеинов высокой плотности, небольшая активность рецепторов (т. е. нарушения липидного обмена), отклонения в свертывающей системе крови, артериальная гипертензия, диабет. Учитывая, что первостепенную роль в развитии ишемической болезни сердца играет нарушение липидного обмена, следует в семьях пробандов уточнить тип гиперлипедемии (табл. 5), риск развития заболевания у ближайших родственников молодого и среднего возраста и определить комплекс лечебных, профилактических мероприятий (табл. 6).
Одна из целей медицинской генетики в аспекте профилактики заключается в точной подробной разработке «маркерных профилей» для идентификации «групп высокого риска». Это особенно важно тогда, когда уже существуют профилактические меры, способные предупредить, сдержать проявления вредных эффектов генетического предрасположения с помощью изменения условий жизни. Такая профилактическая медицина будет «сделана по заказу» в соответствии с уникальным генотипом того или иного индивида. Задача профилактической медицины ближайшего будущего — сформировать здоровый фенотип или «не дать заболеть здоровому».
19.03.2018
