Функциональная активность иммунокомпетентных клеток и особенности развития различных форм иммунного ответа при старении

19.03.2018
Лимфоидные клетки с функциональной точки зрения чрезвычайно гетерогенны, хотя определенные общие закономерности для проявления их эффекторной активности все-таки существуют. После взаимодействия с антигеном лимфоциты, независимо от их принадлежности к той или иной функциональной субпопуляции, участвуют в серии последовательных процессов: 1) распознавание антигена и экспрессия специфических рецепторов к нему; 2) активация лимфоцита; 3) пролиферация лимфоцита; 4) дифференцировка лимфоцита в эффекторную клетку; 5) выделение эффекторной клеткой секреторных продуктов; 6) элиминация антигена из организма с участием секреторных продуктов лимфоцитов.

Общим для всех клеток, осуществляющих иммунный ответ, является и наличие на их поверхности особой структуры, служащей основой для антигенраспознающих рецепторов, — продуктов комплекса гистосовместимости. Дело в том, что все ядерные клетки организма несут на своей поверхности особые гликопротеидные структуры, обозначаемые у человека как продукты комплекса гистосовместимости — H L А. Структура этого комплекса строго индивидуальна и определяет, по существу, генетический контроль чужерооности тех или иных клеток или их секреторных продуктов для данного организма. В состав HLA входят 4 различных по химическому составу гликопротеидных компонента: А, В, С, D. Первые три компонента являются участками, представленными на мембране любой ядерной клетки данного организма, а гликопротеиды из группы HLV-D находятся только на поверхности лимфоцитов и некоторых других клеток, участвующих в иммунном ответе. В природе существует чрезвычайное множество вариантов химического строения каждого компонента HLA, хотя они и могут повторяться у членов одной семьи, связанных прямым родством, но сочетание этих четырех компонентов становится, по существу, уникальным и является как бы "генетической меткой" клеток данного организма.

Антиген может быть воспринят организмом как чужеродный агент только в том случае, если он видоизменяет хотя бы один из гликопротеидов HLA. Тогда клетка с видоизмененным компонентом мембраны становится антигенпрезентирующей (вспомогательной клеткой иммунного ответа). Появление в организме клеток, несущих антиген, воспринимается как нарушение генетического гомеостаза и вызывает реакцию со стороны иммунной системы.

Роль антигенпрезентирующих клеток чаще всего выполняют макрофаги (моноциты крови, купферовские клетки печени, эндотелиальные клетки сосудов, клетки микроглии в нервной системе, синусоидальные клетки селезенки и лимфатических узлов, альвеолярные клетки легких, остеокласты, гистиоциты). Поверхность макрофага может видоизменяться под влиянием микробных клеток, отдельных химических агентов, циркулирующих в организме. Реже презентацию таких агентов осуществляют так называемые А-клетки, или АПК (особые клетки кожи, лимфы, лимфатических узлов, дендритные клетки). Опухолевые или вирусные антигены могут находиться на поверхностности практически любых клеток и, соответственно, презентироваться последними лимфоцитам. Характер антигенпрезентирующих клеток определяет, в первую очередь, какие различные по функциям субпопуляции лимфоцитов будут включены в иммунный процесс. При старении соотношение клеток, способных презентировать антиген, изменяется с уменьшением доли макрофагов и АПК

Распознавание антигена осуществляется T- и 6-лимфоцитами с помощью специфических рецепторов, устроенных по-разному у названных клеток (рис. 5). У В-лимфоцитов они способны воспринять антиген строго определенной специфичности, если последний находится на поверхности макрофага в сочетании с HLA-D. Среди Т-лимфоцитов аналогичной особенностью распознавания, но с меньшей специфичностью, обладает только часть клеток, обозначаемых как Т-хелперы-2. Последние после контакта с антигеном активируются, пролиферируют, дифференцируются в эффекторные клетки и выделяют особые медиаторы — интерлейкины (ИЛ), которые при встрече с активированным В-лимфоцитом помогают ему пройти стадии пролиферации и дифференцировки. Конечным этапом антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов является образование плазматических клеток. Секреторным продуктом плазматических клеток служат антитела, обладающие специфичностью к антигену, вызвавшему их продукцию.


Основная функция антител — способствовать элиминации антигена из организма, а весь описанный процесс выработки антител и реакции, происходящие с их участием, входят в понятие "гуморальный иммунный ответ". Таким образом, в инициации гуморального иммунного ответа принимают участие три типа клеток: макрофаги, Т-хелперы, В-лимфоциты, а конечным результатом их взаимодействия с антигеном и между собой является выработка антител, представленных особыми белками — иммуноглобулинами.

Существует и механизм подавления функциональной активности клеток, участвующих в развитии гуморального иммунного ответа. Подобный ингибирующий механизм реализуется с участием Т-супрессоров. Это явление носит название иммунологической толерантности — запрещение иммунного ответа на определенный антиген, которое возникает при очень длительном присутствии в организме больших количеств антигена. Считают, что благодаря медиаторам Т-супрессоров организм не отвечает на собственные антигены (врожденная иммунологическая толерантность), осуществляется регуляция интенсивности иммунного ответа на экзогенные и эндогенные чужеродные структуры.

С возрастом интенсивность гуморальных иммунных реакций снижается примерно на 10%. При этом наблюдается ряд общих закономерностей, отражающих возрастные изменения всех лимфоцитов. Так, увеличивается процент лимфоцитов, в которых отсутствует половая хромосома. Нарастает микровязкость мембран лимфоидных клеток, связанная с нарушением соотношения холестерина и фосфолипидов, дестабилизируется количество лизосом в цитоплазме. Угнетается активность ряда ферментов. Отмечаются различия и по отдельным лимфоидным популяциям и субпопуляциям.

Функциональная активность В-лимфоцитов, проявляющаяся их способностью дифференцироваться н плазматические клетки и секретировать антитела, с возрастом не только не страдает, но и, наоборот, возрастает. Это же касается и макрофагов, в частности их способности к межклеточным взаимодействиям. Спад интенсивности гуморального иммунного ответа связан, в первую очередь, с уменьшением количества и снижением функциональных потенций Т-лимфоцитов.

Уменьшение количества Т-лимфоцитов зависит от возрастной инволюции тимуса, а нарушения их функциональных потенций сопряжено с плотностью распределения специфических рецепторов на их поверхности: к старости она значительно снижается. Среди Т-лимфоцитов это касается прежде всего Тh2, что влияет на активность участия последних в развитии гуморального иммунного ответа. Кроме того, у Th2 регистрируют дисфункцию кальциевых каналов, это также отражается на их функциональных возможностях. В то же время тот факт, что гуморальный иммунный ответ страдает при этом в сравнительно небольшой степени (всего на 10%), связывают в настоящее время с низкой функциональной активностью другой субпопуляции Т-лимфоцитов — Ts.

Т-супрессоры функционально страдают при старении в большей степени, чем Т-хелперные клетки. Имеет отличительные черты и механизм их дисфункции в процессе старения. Он связан прежде всего с нарушениями метаболических процессов, обеспечивающих сигнал к трансдукции в этих клетках. В результате снимается эффективность супрессорного контроля течения гуморального иммунного ответа. Однако супрессорные Т-клетки, как уже указывалось, прежде всего отвечают за развитие иммунных реакций против собственных антигенов. По этой причине в процессе старения ослабевает контроль интенсивности аутоиммунных гуморальных реакций, что также входит в характеристику гуморального иммунного ответа в пожилом и старческом организме. Поскольку иммунный ответ на экзогенные и аутологичные антигены протекает с участием разных классов иммуноглобулинов, то следует остановиться и на этой стороне гуморальных реакций.

Иммуноглобулины (Ig) по своей природе неоднородны, они могут принадлежать к одному из 5 классов: М, G, А, Е, D. С помощью Ig D В-лимфоцит распознает антиген на поверхности макрофага и включается при участии интерлейкинов в гуморальный иммунный ответ. Первыми после преобразования В-лимфоцитов в плазматические клетки вырабатываются иммуноглобулины класса М: Ig M — антитела первичного иммунного ответа. Они взаимодействуют с антигеном, образуя иммунные комплексы, которые легко фагоцитируются микрофагами (гранулоцитами крови) и макрофагами.

Через месяц после первого контакта с антигеном или сразу после его повторного поступления в организм плазматические клетки переключаются на выработку Ig G — антител вторичного иммунного ответа. Иммунные комплексы с антигеном, которые образуют названные иммуноглобулины, также стимулируют фагоцитоз. Кроме того, циркулирующие в крови иммунные комплексы могут активировать белки системы комплемента. Последние секретируются макрофагами, входят в состав сыворотки крови и образуют 9 компонентов: Cl,..., С9. Циркулирующие иммунные комплексы, или ЦИК, активируют последовательно эти компоненты, в результате чего образуются ферменты, лизирующие (элиминация!) антиген. Побочным эффектом активации системы комплемента является развитие воспалительных реакций в местах скопления ЦИК.

Длительное пребывание антигена в организме стимулирует выработку еще одного класса иммуноглобулинов: Ig А, или секреторных антител. Они, выделяясь на поверхность слизистых оболочек ротовой полости, носоглотки, бронхов, кишечника, мочевыводящих и половых путей, вступают в реакцию с антигеном и нейтрализуют его еще до того, как он проникнет во внутренние среды организма Все эти классы иммуноглобулинов, вырабатываясь в ходе инфекционного процесса, формируют эффективную защиту против микробных клеток. К старости их соотношение меняется: уменьшается доля Ig М, а содержание Ig G и Ig А увеличивается. В результате снижается эффективность противомикробной защиты на ранних стадиях развития инфекционного процесса, нарушается процесс элиминации микробных клеток из кровотока.

Есть еще один класс иммуноглобулинов, содержание которого в крови незначительно, а функции очень специфичны.

Многократные поступления антигена приводят к выработке Ig E - реагинов, которые, присоединяясь после выработки к тучным клеткам, базофилам, тромбоцитам, лейкоцитам, клеткам кожи, вступают в реакцию с антигеном, находясь на клеточной поверхности. Это, в свою очередь, приводит к выбросу перечисленными клетками биологически активных веществ, в частности, биогенных аминов. В результате у человека развиваются клинические признаки одной из форм аллергии немедленного типа (ГНТ). При этом в организме существует механизм удаления избытка биологически активных веществ из кровотока путем депонирования их эозинофилами, количество которых при аллергии данного типа возрастает. В процессе старения уровень реагинов в организме снижается.

Все описанные свойства иммуноглобулинов связаны с особенностями их структуры и участия в формировании иммунных комплексов (табл. 7).


Особо следует остановиться на состоянии механизмов элиминации антигена при старении. В наибольшей степени это касается фагоцитарных реакций с участием нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов.

Метаболические нарушения нейтрофильных лейкоцитов в стареющем организме проявляются угнетением активности энергообеспечивающих внутриклеточных систем (микрофиламентов и микротрубочек), а также уменьшением способности этих клеток генерировать активные формы кислорода. Последнее свойство снижает роль нейтрофилов в реакциях противомикробной защиты организма.

Что касается макрофагов, то среди многообразных проявлений функциональной активности этих клеток в наибольшей степени нарушается их миграционная способность. Отмечено также снижение их функций внутриклеточного переваривания, связанное с нестабильным количеством лизосом. Интересно, что возрастные различия в содержании лизосом носят сезонный характер: в наибольшей степени они выражены в весенний и осенний периоды, что влияет на состояние системы противомикробной защиты и должно учитываться в гериатрической практике.

Кроме гуморального, в организме может развиваться клеточный иммунный ответ (рис. 6). Он обусловлен особыми разновидностями Т-клеток: цитотоксическими T-лимфоцитами (Tc) и T-лимфоцитами гиперчувствительности замедленного типа (Т-гзт), последние называются еще Т-хелперами-1 (Th1). Tc реализуют свою функцию, если антиген находится в комплексе с HLA-A, В, С на поверхности опухолевых клеток или клеток, пораженных вирусом. Клеточный иммунный ответ, протекающий с участием этих клеток, носит название специфической цитотоксичности. T-гзт стимулируются антигеном в комплексе с HLA-D, находящимся на мембранах АПК, реагируют эти клетки и на различные генетически чужеродные трансплантаты. При этом развиваются реакции под названием аллергии замедленного типа (ГЗТ).


Иногда при опухолевых или вирусных заболеваниях возникает такая ситуация, когда антигены локализуются на поверхности клеток, не образуя комплекса с HLA. Тогда реакцию на антиген осуществляют особые лимфоидные клетки — естественные киллеры (ЕК), а описанная форма клеточного иммунного ответа получила название спонтанной цитотоксичности. Естественные киллеры реагируют на строго определенные опухолевые клетки и реализуют эффекты клеточного иммунного ответа при различных формах лейкозов, карциномах определенных локализаций. EK играют роль и в контроле цитодифференцировки в ходе гемопоэза и иммунопоэза.

Реакция Т-лимфоцитов, осуществляющих клеточный иммунный ответ, как и ЕК, включает их пролиферацию, дифференцировку и синтез лимфокинов с цитотоксическими свойствами. Интенсивная пролиферация находит выражение в развитии клеточных инфильтратов (продуктивное воспаление), а действие цитотоксических факторов приводит к тому, что клетки, несущие антиген, подвергаются разрушению (некротические изменения в тканях). Так своеобразно осуществляется элиминация антигена при любых разновидностях клеточного иммунного ответа.

В пожилом и старческом возрасте в значительной степени снижается интенсивность клеточного иммунного ответа и связанных с ним реакций противовирусной и противоопухолевой защиты. При этом количество Т-лимфоцитов в относительных и абсолютных величинах снижается не столь уж значительно — примерно на 5%, но каждая клетка ослабляет эффективность своих функциональных проявлений. С возрастом происходит сдвиг и в соотношении лимфоидных субпопуляций: если в зрелом возрасте в организме отношение количества хелперных клеток (Thl и Th2) к количеству супрессорно-цитотоксических клеток (Ts и Tc) 1, 7, то в пожилом возрасте оно становится 1, 1, количество Th2 превалирует над процентным содержанием Thl.

Возрастные изменения функциональной активности Т-лимфоцитов, ответственных за клеточный иммунный ответ, проявляются при старении прежде всего снижением экспрессии рецепторов, отвечающих за межклеточные взаимодействия, что приводит к увеличению числа «невостребованных» клеток. По этой причине в стареющем организме нарушается не столько общее количество лимфоцитов, обеспечивающих клеточные реакции на антиген, сколько эффективность их участия в этих реакциях. Последняя проявляется и снижением секреторной активности T-клеток.

Кроме Т-лимфоцитов при старении меняется количественное содержание в крови естественных киллеров: оно, как правило, увеличивается. Что же касается функциональных проявлений у этих клеток, то они подвержены определенным возрастным колебаниям: в возрасте от 25 до 74 лет ЕК-активность не меняется, от 75 до 89 лет — характеризуется резким снижением, у долгожителей цитотоксические возможности EK вновь возрастают и они берут на себя ведущую роль в клеточном иммунном ответе.

Итак, все обозначенные качественные и количественные сдвиги в иммунной системе, наступающие с возрастом, носят вполне закономерный характер и столь значительно влияют на состояние гомеостаза организма, что позволили даже ряду исследователей считать их приоритетными в процессе возрастных изменений и разработать иммунологическую теорию старения.