Агранулоцитоз (Agranulocytosis)

20.03.2018
Агранулоцитоз относится к наиболее распространенным патологическим реакциям системы крови на действие многих внешних факторов у людей пожилого и старческого возраста. Он поражает почти в равной степени мужчин и женщин. Смертность среди заболевших агранулоцитозом высока и составляет около 30%. Впервые достаточно полно клиническая картина агранулоцитоза описана Шульцем (Schultz W.) в 1922 году.

Агранулоцитоз — клинико-лабораторный синдром, ведущим признаком которого является резкое уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови. Наиболее известными количественными критериями агранулоцитоза считаются следующие:

а) уменьшение общего количества лейкоцитов в периферической крови до 1*10в9/л и менее;

б) уменьшение количества гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов (до 0,75*10в9/л и ниже);

в) уменьшение количества нейтрофилов (до 0,2*10в9/л и ниже).

Этиология. В пожилом и старческом возрасте редко встречается агранулоцитоз наследственной природы. Приобретенный агранулоцитоз в порядке убывания частоты вызывается следующими факторами:

— медикаментами (сульфаниламиды, барбитураты, иммунодепрессанты, цитостатики, аниметаболиты, противовоспалительные нестероидные препараты, анальгетики, седативные, антибиотики и др.);

— биологическими (вирусы, бактерии, риккетсии, грибки);

— ионизирующей радиацией;

— химическими веществами на производстве и в быту (бензол, тетраэтилсвинец, инсектициды и др.);

— поражением костного мозга и циркулирующих гранулоцитов при системных заболеваниях соединительной ткани, крови, злокачественных опухолей (СВК, лейкозы, метастазы рака в костный мозг и др.);

— генетически детерминированными дефектами гранулоцитов.

Патогенез. Уменьшение содержания гранулоцитов в периферической крови может быть следствием непосредственного повреждения самих клеток, начиная с предшественников (стволовых, полипотентных и унипотентных до зрелых форм) и (или) нарушения регуляторных механизмов гранулоцитопоэза. При этом пусковые механизмы агранулоцитоза и механизмы его становления даже в пожилом и старческом возрасте могут быть не только приобретенного характера, связанного с влиянием указанных ранее этиологических факторов, но и генетически детерминированы.

Агранулоцитоз может возникнуть вследствие: а) уменьшения продукции гранулоцитов костным мозгом (уменьшение миелоидной пролиферации и дифференциации или неэффективного миелопоэза); б) сокращения продолжительности жизни гранулоцитов; в) дефектов их распределения. Перечисленные пусковые механизмы агранулоцитоза могут одновременно сочетаться в организме одного больного.

В зависимости от интимных механизмов поражения гранулоцитарного ростка выделяют миелотоксический и иммунный агранулоцитоз.

При миелотоксическом агранулоцитозе миелотоксический эффект реализуется в виде лизиса, нарушения метаболизма костно-мозговых клеток или (и) их разрушения при наличии в них генетически обусловленного дефицита ряда ферментов. По цитолитическому механизму возникает агранулоцитоз при введении циклофосфана, винбластина, натулана, винкристина, при воздействии ионизирующей радиации. Антиметаболический тип поражения связывается с вмешательством в пуриновый и пиримидиновый обмен преимущественно костно-мозговых клеток-предшественниц. По такому механизму действуют многие химиотерапевтические средства, используемые в лечении опухолей (6-меркаптопурин, цитарабин, метотрексат, фопурин и др.), а также левомицетин, амфотерицин, фенотиазиновые, антитиреоидные, антигистаминные препараты и др. Необходимо помнить, что выраженность цитолитического и антиметаболического типа миелотоксического действия перечисленных препаратов прямо зависит от дозы и длительности их применения.

По третьему пусковому механизму возникает агранулоцитоз при введении средств, содержащих в своем составе бензольное кольцо. При этом выраженность повреждения не зависит от дозы препарата. Поражения костного мозга в таком случае возникают уже при первом введении, например, индометацина, прокаинамида, фенилбутазона, некоторых сульфаниламидных медикаментов. В данном случае внешне такое поражение костного мозга напоминает реакции, связанные с повышенной чувствительностью к препаратам, развившейся при их длительном приеме.

Клиника. Агранулоцитоз у людей пожилого и старческого возраста всегда отличается более тяжелым течением, хотя симптомы у них по своим проявлениям не отличаются от таковых у пациентов зрелого и молодого возраста.

Миелотоксический агранулоцитоз — начинается постепенно. Стадии появления клинических симптомов всегда предшествует период, когда на фоне многократного приема медикаментов, рецидивирующей инфекции или какого-либо заболевания неуклонно снижается содержание гранулоцитов в периферической крови и общее число лейкоцитов, В редких случаях миелотоксический агранулоцитоз развивается после 1—2 приемов какого-либо препарата.

Иммунный агранулоцитоз — обычно развивается после достаточно длительного приема медикаментов (исчисляемого неделями и месяцами) без изменения общего числа лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. После приема «разрешающей» дозы медикамента или контакта с другими химическими веществами, обострения хронического заболевания (ангина, СКВ и др.) уже через 2—3 часа можно обнаружить нейтропению, а через 8—12 часов — характерную клинико-лабораторную картину агранулоцитоза. В отдельных случаях появлению симптомов агранулоцитоза предшествует период заболевания, проявляющийся общей слабостью, недомоганием, потерей трудоспособности, аппетита, головной болью.

Первыми клиническими признаками агранулоцитоза любого генеза являются лихорадка, ангина и стоматит. Поражения слизистой оболочки рта наряду с болью характеризуются изъязвлениями, покрытыми сероватыми или грязно-серыми налетами. Язвы могут достигать значительной глубины, сопровождаться обильными кровотечениями вследствие эрозии сосудов. Поражения миндалин проявляются увеличением регионарных лимфатических узлов, при прогрессировании заболевания лимфаденопатия может стать и генерализованной. Лихорадка вначале носит интермиттирующий, затем — постоянный характер.

Язвенно-некротический процесс распространяется на весь желудочно-кишечный тракт. Практически постоянным симптомом агранулоцитоза, часто определяющим исход заболевания, является некротическая энтеропатия. Она проявляется вздутием живота, схваткообразными болями, урчанием и слышимым плеском при пальпации в илеоцекальной области, жидким стулом с примесью крови, а у некоторых больных — наоборот, сопровождается запором. Как правило, при возникновении некротической энтеропатии состояние пациентов значительно ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, лихорадки. Прогрессирующее поражение кишечника может привести к перфорации стенки, перитониту, а также к массивной бактериемии кишечной флорой, септицемии и бактериальному эндотоксическому шоку. Прободение кишечника происходит чаще всего в области подвздошной кишки, так как она более чувствительна к действию цитостатиков.

Отсутствие в периферической крови или резкое уменьшение числа нейтрофилов влияет на течение всех других осложнений агранулоцитоза. В первую очередь это касается поражений легких. Пневмония при агранулоцитозе протекает на фоне слабо выраженных симптомов: притупление едва уловимо, даже на фоне массивного поражения легких влажные мелкопузырчатые звучные хрипы выслушиваются в небольшом количестве, бронхиальное дыхание наблюдается редко. Ведущие симптомы пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста одышка и цианоз. На рентгенограммах при этом выявляется лишь «усиление бронхососудистого рисунка».

Поражение сердечно-сосудистой системы при агранулоцитозе неспецифично: клинически характеризуется гипотонией, тахикардией, «дистрофическими изменениями» на ЭКГ, связанными с интоксикационным синдромом. Реже возникает бактериальный миокардит, эндокардит, перикардит.

Иктеричность склер, увеличение размеров печени, чувствительность ее при пальпации, разнообразные и мозаичные сдвиги в показателях функциональных проб свидетельствуют всегда о вовлечении в патологический процесс гепатоцитов и других структур данного органа. В период выраженных проявлений агранулоцитоза неизменно вовлекаются в процесс селезенка, почки. Их поражение заключается в умеренной протеинурии, цилиндрурии, иногда — гематурии. Патогенез заболевания почек у таких больных может быть связан и непосредственно с нефротоксическим действием ряда медикаментов, иммунными поражениями.

Сепсис при агранулоцитозе — чаще всего вызывается грамположительными бактериями (кишечной палочкой, протеем, синегнойной палочкой). Он всегда сопровождается тяжелой интоксикацией, высокой лихорадкой (до 40—41°С), артериальной гипотензией, гиперемией кожи. При синегнойном сепсисе на коже больных могут появиться метастатические очаги в виде черного цвета пятен, приподнимающихся над поверхностью и увеличивающихся буквально в течение нескольких минут. Такие же очаги, содержащие практически чистую культуру синегнойной палочки, могут быть обнаружены в почках, селезенке, печени, легких, головному мозгу.

При миелотоксическом агранулоцитозе у некоторых больных может наблюдаться нерезко выраженный геморрагический синдром петехиально-пятнистого типа. Он обычно связан с сопутствующим поражением мегакариоцитарного ростка костного мозга, а также с качественной неполноценностью тромбоцитов (тромбоцитопатией) или снижением содержания кровяных пластинок в периферической крови (тромбоцитопенией) и связанных с этим нарушением в системе первичного гемостаза. При тяжелом поражении печени к первичному гемостазу может присоединиться и нарушение плазменного звена гемостаза.

Периферическая кровь. На высоте иммунного, особенно гаптенового (гетероиммунного), агранулоцитоза наблюдается изолированное исчезновение фанулоцитов или резкое их уменьшение. Снижается содержание и моноцитов. Остальные элементы крови существенно не изменяются. При аутоиммунном афанулоцитозе сдвиги те же, но в периферической крови все же сохраняются (обнаруживаются) единичные гранулоциты.

На высоте миелотоксического афанулоцитоза в крови снижается содержание всех форм лейкоцитов (нередко до сотен клеток в 1 мкл), а также тромбоцитов, ретикулоцитов. В периферической крови могут появиться плазматические клетки.

Костный мозг. Пунктат — содержит единичные клетки фанулоцитарного ряда, или они вовсе отсутствуют, особенно при иммунном афанулоцитозе. При миелотоксическом афанулоцитозе редко наблюдается изолированное поражение гранулоцитарного ростка, обычно при этом снижается и содержание клеток эритроидного и мегакариоцитарного ряда.

Продолжительность афанулоцитоза при гетероиммунном генезе 2—3 недели, при аутоиммунном и миелотоксическом — несколько недель. Показателями выхода из афанулоцитоза служат следующие признаки:

а) уменьшение выраженности основных клинических симптомов и синдромов;

б) появление симптомов воспалительных заболеваний, например, пневмонии, характерных для типичного их течения при нормальном или субнормальном количестве гранулоцитов;

в) увеличение общего числа лейкоцитов в периферической крови, молодых форм лейкоцитов (миелоцитов, метамиелоцитов), зрелых фанулоцитов, а также моноцитов;

г) появление в костном мозге крупных, с бобовидным или круглым ядром клеток, превышающих по размерам нормальные промиелоциты, миелоциты, очень напоминающие их по структуре ядра и цитоплазмы, но содержащих скудную зернистость, а затем — и зрелых гранулоцитов.

Лечение. Общие организационные мероприятия при диагностике аграну-лоцитоза предусматривают отмену «виновного» препарата, прекращение контакта с бытовыми и производственными химическими факторами, ионизирующим излучением. Больного следует госпитализировать в палату-изолятор или бокс, оборудованный бактерицидными лампами. Пол, стены палаты необходимо протирать ежедневно антисептическими растворами (1%хлорамин и др.). Больному обязательно ежедневно заменяют нательное и постельное белье на стерильное, а кожу его обрабатывают антисептическими растворами, мылом (Роккол и др.). Полость носа, рта, анус (после стула) необходимо обрабатывать раствором риванола, фурациллина, грамицидина. Все инъекции медикаментов назначать только внутривенно, даже при необходимости через катетер, или внутрь. Для питья использовать только стерильную воду. Обрабатывать язвы на слизистых оболочках следует перекисью водорода, облепиховым маслом, грамицидином, прополисом. Медицинский персонал должен входить в палату в стерильных бахилах, халатах, масках и шапочках, руки перед осмотром больных должны быть обработаны антисептическими растворами.

Диета на высоте агранулоцитоза по калорийности не должна превышать 2000—2500 ккал, из рациона следует исключить консервированные продукты, а также рекомендуют пищу, в которой немного клетчатки, необходимо избегать блюд, ранее вызывавших у данного больного диспепсию. Пищевые продукты должны быть стерильные.

Подавление патогенной и условно патогенной флоры желудочно-кишечного тракта проводится бисептолом — 480 (бактримом), полимиксиномВ, амфотерициномВ.

При гиперпирексии до выявления возбудителей инфекции или очага инфекции проводится эмпирическая терапия антибиотиками широкого спектра действия.

Если выделена синегнойная палочка, то используют следующие сочетания препаратов;

а) гентамицин и карбенициллина динатриевую соль;

б) тобрамицин и карбенициллина динатриевая соль;

в) диоксидин и карбенициллина динатприевая соль.

При выделении из крови стафилококка на фоне агранулоцитоза назначают цепорин в сочетании с линкомицином. С пневмококковым сепсисом необходимо бороться с помощью максимально высоких доз пенициллина.

В комплексе лечения сепсиса необходимо использовать и антистафилококковую плазму, иммуноглобулин, УФО-крови. Контроль за наличием бактерий в крови и моче следует проводить не реже одного раза в трое суток. При неэффективности лечения менять препараты каждые 48 часов.

Лечение синдрома некротической энтеропатии включает полное голодание в течение 1—1,5 недель. Разрешается пить кипяченую воду. Критериями отмены такого режима являются исчезновение вздутия живота, плеска и урчания при его пальпации, снижение температуры тела и уменьшение симптомов интоксикации. В период голодания все препараты вводятся только внутривенно. Порядок выхода из режима голодания: в первые 2—3 дня разрешается 300—400 мл стерильной воды и сыворотки из-под простокваши, 50—100 г творога или овсяной каши в 2—3 приема. Затем постепенно увеличивают количество овсяной каши и разрешают включать в меню больного гречневую, манную каши. В последующие дни пищевой рацион больного обогащается: капуста, морковь в виде салата, белковый омлет, простокваша. Затем диета расширяется за счет мясных блюд (фрикадельки, паровые котлеты). В последнюю очередь больным разрешается есть хлеб.

Для уменьшения степени и длительности гранулоцитопении и прямо связанных с ней инфекционных осложнений, поражения желудочно-кишечного тракта, септицемии и сепсиса показаны систематические переливания лейкоцитарной (лейкоцитной) взвеси, массы, подобранных по ABO, Rh и HLA-антигенным системам. Ее вводят 4—5 раз с интервалами 1—2 дня. Критериями эффективности переливания лейкоцитарной массы являются уменьшение симптомов инфекционных осложнений, лихорадки и в меньшей степени — увеличение числа лейкоцитов в целом и гранулоцитов через 1 и 24 часа после переливания. Необходимо помнить, что непосредственно после введения аллогенных лейкоцитов увеличения содержания их в крови больных не наблюдается, так как донорские клетки быстро фиксируются в тканях. А вот повышение содержания лейкоцитов через несколько дней после трансфузии чаще всего обусловлено восстановлением собственного гранулоцитопоэза.

Глюкокортикостероидные препараты в лечении миелотоксического агранулоцитоза не применяются. В последние годы их стали реже использовать и в лечении гетероиммунных (гаптеновых) агранулоцитозов, поскольку риск ослабления противоинфекционного иммунитета под влиянием этих препаратов превышает их эффект восстановления гранулоцитопоэза. При аутоиммунном агранулоцитозе эти препараты успешно используются. При этом преднизолон вводится обычно в дозах 80—120—200 мг/сут до ликвидации основных клинических и гематологических симптомов заболевания.

Методом выбора лечения миелотоксического агранулоцитоза, особенно вызванного введением цитостатических средств, а также воздействием ионизирующей радиацией, становится трансплантация костного мозга.