Фармакокинетика

28.09.2016
Фармакокинетика изучает особенности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения; всасывание и биоусвояемость; связь с белками плазмы крови; распределение и элиминацию лекарств и их метаболитов из организма. Другими словами, фармакокинетика позволяет оценить динамику пребывания лекарства и его метаболитов в организме. Кинетика отвечает на вопрос; «Что организм делает с лекарством?». Для клинической фармакологии имеют значение исследования фармакокинетических процессов у здоровых и особенно у больных людей.

Знание фармакокинетики лекарственного средства дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному, исходя из особенностей функции его организма, а также позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов и возможность фармакокинетического взаимодействия препаратов друг с другом и помогает выбрать оптимальный режим дозирования при данном пути введения, чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию (Cо) — концентрацию, вызывающую желаемый эффект лекарственного вещества в области рецептора. Определить концентрацию препарата в области рецептора крайне трудно, поэтому ее определяют в плазме (сыворотке) кропи или слюне, которая является безбелковым ультрафильтратом крови. Обычно концентрация вещества в слюне пропорциональна его свободной фракции в крови, не связанной с белками. Особенно важно определять концентрацию препаратов с малой широтой терапевтического действия (синонимы; терапевтический диапазон, «коридор безопасности»).Чем он выше, тем безопаснее применение препарата). К показателям безопасности применения лекарственных средств относят также терапевтический индекс, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической (LD50/ED50).

Терапевтическая широта это интервал от минимальной концентрации, вызывающей терапевтический эффект, до минимальной токсической концентрации. Часто концентрацию лекарственного вещества в крови на протяжении курса лечения определяют повторно, производя терапевтический мониторинг. Обязательное условие мониторинга — корреляция между концентрацией вещества и его фармакологическим эффектом. Kpайне необходимо проводить терапевтический мониторинг в начале лечения и при изменении дозы назначаемого препарата. Определение концентрации ксенобиотика осуществляют различными способами: методом жидкостной и газожидкостной хроматографии, радио иммунным, ферментно-химическим, полярографическим, спектрофотометрическим и другими методами.

Итак выявление границ широты терапевтического действия лекарственного средства и оценка средних значений фармакокинетических параметров (о которых будет рассказано ниже) дают возможность определить режим дозирования, который обеспечит поддержание средней концентрации препарата в пределах терапевтического диапазона. Проблема индивидуализации терапии сводится при этом к расчету режима дозирования (количество вводимого препарата и частота его назначения) в соответствии со значениями фармакокинетических характеристик лекарства у конкретного больного. При отклонении концентрации препарат в большую или меньшую сторону за пределы терапевтического диапазона требуется коррекция режима дозирования: изменение кратности назначения дозы препарата.

Величина терапевтической дозы может также меняться в зависимости от возраста, путей введения лекарственного вещества, желаемого терапевтического эффекта, тяжести течения заболевания, наличия беременности. Различают дозы, назначаемые на один прием, разовые, в течение суток — суточные, на курс лечения — курсовые. Лекарственное средство можно назначать из расчета на 1 кг массы тела, на 1 м2 поверхности тела или на 1 год жизни ребенка.

Существуют специальные номограммы, позволяющие переходить от величины массы больного человека к площади его поверхности тела.

Так, массе человека 3,5 кг соответствует площадь поверхности тела (1,22 м2; 7 кг — 0,35 м2; 10 кг — 0,45 м2; 15 кг — 0,65 м2; 20 кг — 0,80 м2; 25 кг — 0,95 м2; 30 кг — 1,05 м2; 40 кг — 1,25 м2; 50 кг — 1,5 м2; 70 кг — 1,72 м2.

У детей с избыточной или недостаточной массой тела может отмечаться передозировка или малая дозировка при расчете на массу тела, В этом случае лучше пользоваться расчетом на площадь поверхности тела.

Существуют эмпирические формулы для расчета дозы лекарственных средств для детей, исходя из дозы взрослых. Например:

доза для ребенка = доза для взрослого х масса тела ребенка (кг)/70
или
доза для ребенка = доза для взрослого х число лет ребенка/24.

Однако при этом не учитываются фармакодинамика вещества, возрастные характеристики устойчивости и чувствительности к нему, а также индивидуальные особенности конкретного больного ребенка.

Поэтому дозы лекарственных средств для детей (и для взрослых), как правило, определяют в клинических испытаниях, ориентируясь на желаемый фармакологический эффект и па опасность появления нежелательного влияния.

Следует подчеркнуть, что доза того или иного препарата зависит от характера и тяжести патологии, при которой его назначают. Кроме того, доза лекарства зависит от возраста и пола больного; от сопутствующих заболеваний и характера одновременно назначаемых других лекарственных средств; от состояния биотрансформирующих и экскретирующих органов; от пути введения препарата; от наличия и степени выраженности нежелательных эффектов, возникающих при его приеме; от цели назначении (лечебная или профилактическая) и чувствительности больного к лекарственному средству и еще от множества других факторов.

Поэтому в подавляющем большинстве случаев врач подбирает (титрует) дозу конкретному больному в началe лечения и меняет ее в случае необходимости во время терапии.

При использовании препаратов с малой широтой терапевтического действия необходимо постоянно оценивать эффективность и безопасность их применения но соответствующим критериям.

Средние дозы лекарственных средств хорошо известны и опубликованы и разных справочниках (например, М.Д. Машковский «Лекарственные средства», Справочник «Видаль» и др.). Кстати, дозы лекарственных препаратов для детей были приведены в справочниках «Лекарства дли детей» и «Лекарственные средства в педиатрии».

Поэтому в данной книге дозы препаратов будут указаны только в особых случаях.

В клинических же испытаниях определяют также продолжительность сохранения терапевтической концентрации лекарства (в крови, моче, ликворе и т. п.) или его лечебного эффекта после однократного приема. Именно от этих показателей зависит кратность назначения препарата.