Характеристика наиболее часто применяемых путей введения лекарств

28.09.2016
Наиболее частым, удобным и, как правило, экономически выгодным путем введения лекарств в организм является их прием через рот — внутрь. Для того чтобы лекарственный препарат, принятый внутрь, оказал резорбтивное действие, он должен абсорбироваться со слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Всасывание ксенобиотиков зависит от pH кишечного содержимого, от степени полноценности в кровоснабжения слизистой оболочки кишечника, выраженности его моторной активности, от степени связывания лекарства с компонентами пищи и (или) другими лекарственными препаратами, одновременно находящимися в кишечнике. Необходимо подчеркнуть, что замедление моторики желудка снижает скорость поступления лекарств в тонкие кишки (где всасывается большинство препаратов) и увеличивает время воз действия на них кислого содержимого желудочной) сока (что приводит к разрушению кислотолабильных препаратов). Замедление же моторики тонких кишок нарушает перемешивание их содержимого, что уменьшает возможность контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой, а следовательно, площадь его всасывания. Следует отметить, что при ряде патологических состояний, а также при беременности всасывание лекарств замедляется из-за понижения перистальтики, худшего кровоснабжения слизистой оболочки и уменьшения объема секреции и вообще содержимого кишечника, необходимого для высвобождения препаратов из лекарственных форм и их растворения. Причиной нарушения всасывания лекарственных средств может быть рвота, а в некоторых случаях диарея или стеаторея. На моторику желудочно-кишечного тракта могут влиять лекарственные препараты.

От скорости всасывания препарата будет зависеть значение пиковой концентрации, а следовательно, и выраженность эффекта, и продолжительность латентного периода до его появления. Это имеет особенно важное значение при однократном приеме лекарства (например, снотворного или анальгетического средства и т. п.). При приеме внутрь ксенобиотик, всасываясь, попадает в систему воротной (портальной) пены и в печень. Уже при первом прохождении через нее он может подвергнуться биотрансформации. После этого та доля дозы лекарства от введенного внутрь его количества, которая поступает по полой вене в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию биоусвояемость (или биодоступность) лекарства. Следует подчеркнуть, что инактивация препарата осуществляется уже и в просвете желудочно-кишечного тракта под влиянием пищеварительных соков, которых за сутки вырабатывается 2—2,5 л; ферментов микрофлоры; некоторые лекарства могут связываться компонентами пищи. При беременности, из-за уменьшения перистальтики кишок и увеличения времени пребывании препарата в их просвете, перечисленные причины инактивации лекарственных веществ приобретают особую значимость. Биотрансформации ксенобиотика может происходить не только в печени, но и в других орта пах, в частности в клетках слизистой оболочки желудочно-кишечною тракта. Весь же комплекс процессов, приводящих к инактивации, т. е. биотрансформации и (или) экскреции, лекарственного вещества до его попадания в системный кровоток, называется пресистемной элимацией. При низкой биодоступности препарата очень важно, как одновременно назначаемые лекарственные средства влияют на пресистемную элиминацию, т. е. являются ее индукторами или ингибиторами.

При сублингвальном и суббукальном введениях (разновидностях приема через рот) препарат не подвергается воздействиям пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (эффект наступает в 2-3 и более paза быстрее, чем при приеме внутрь) и, минуя печень, попадает в системный кровоток через верхнюю полую вену. Пресистемная элиминация при таком введении либо совсем отсутствует, либо очень мала.

К энтеральному пути введения лекарства также относится его применение через прямую кишку - ректально. В прямой кишке нет пищеварительных ферментов, большая часть препарата после всасывания попадает и систему нижней полон вены и далее, минуя печень, в системный кровоток. Однако при беременности происходит механическое давление матки на вены таза и нижнюю полую вену, что препятствует полноценному оттоку крови из прямой кишки, поэтому поступление лекарств в системный кровоток понижено. Ректальный путь введения лекарственных средств применяют при отсутствии возможности парентерального введения или противопоказаниях к пероральному назначению препаратов (бессознательное состояние больного, тяжелый гастрит и т. п.). Ho существу ют и отрицательные стороны этого способа введения: неудобство применения (особенно вне стационара); небольшая площадь всасывающей поверхности и порой непродолжительное время контакта лекаpственного средства со слизистой оболочкой (ребенку, беременной женщине или пожилому человеку бывает трудно удержать препарат в кишке), поэтому резорбция из суппозиториев в большинстве случаев ограничена и непостоянна; раздражающее действие (иногда возникает проктит).

В случае назначения пролекарства — неактивного вещества, которое должно под влиянием ферментных систем печени превратиться в активный препарат, его вводят только внутрь (например, рамиприл, омепразол и т. п.) В некоторых случаях возможна активация пролекарства ферментными системами крови, почек и т, п, В этих случаях могут быть и другие пути введения.

Ингаляционно вводят газообразные вещества, жидкостные аэрозоли и порошок. Инфляционно вводимые лекарства попадают лишь в ту часть системы дыхания, которая вентилируется, и не попадают туда, куда не проникает вдыхаемый воздух. При назначении порошкообразных веществ очень важен размер твердых частичек. Частицы размером 60 мкм и больше оседают на поверхности глотки и заглатываются в желудок; размером 20 мкм проникают в терминальные бронхиолы, 6 мкм в респираторные бронхиолы, 2 мкм — в предальвеолярный проход и 1 мкм — в альвеолы Всасывание происходит в основном из глубоких отделов легких. Данный способ обеспечивает быстрое возникновение резорбтивных аффектов (особенно при введении липидорастворимых веществ), так как абсорбирующая поверхность легких лишь незначительно уступает желудочно-кишечному тракту и составляет около 100 м2. Попавшее на поверхность слизистых оболочек бронхов вещество вызывает преимуществен но местное действие (бронходилатацию, разжижение мокроты и т. д.).

Интраназально хорошо всасываются только липидорастворимые вещества. Подслизистое пространство носа имеет прямой контакт с субарахиоидальным пространством обонятельной доли головного мозга. Этот путь введения чаще используют для препаратов, влияющих на центральную нервную систему. Например, таким способом иногда вводят фентапил (наркотический анальгетик), кетамин (средство общей анестезии) для обезболивания; мидазолам (транквилизатор) для премедикации перед наркотизированием.

Трансдермально препараты чище используют для получения местного эффекта, но они способны приникнуть в кожу (частично через волосяные фолликулы и сальные железы) и создать в подкожной клетчатке депо, всосаться в кровь и поддерживать в ней определенную концентрацию вещества. У беременных женщин возможности такого депо увеличиваются, так как толщина жировой прослойки становится больше (в среднем на 3—4 кг).

У детей первых лет жизни особенно нежная кожа, имеющая тонкий роговой (кератиновый) слой, поэтому через нее происходит всасывание препаратов почти так же легко, как при их приеме внутрь.

У детей старшего возраста и взрослых людей более толстый кератиновый слой. Он выполняет роль депо лекарственных средств, диффузия которых в более глубокие слои кожи происходит обычно в течение но скольких часов. С особой осторожностью следует наносить лекарства на поврежденную кожу (рана, мацерация в области опрелостей, ожог, экзема, псориаз и т. п.), так как при отсутствии кератинового слоя может развиться лекарственная интоксикация.

Итак, чем лучше препарат всасывается, тем больше его биоусвояемость, значит, меньшая доза требуется для достижения лечебного эффекта; меньше продолжительность контакта с эпителием и, следовательно, уменьшается опасность появления нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диспепсические явления), легких (например, нарушение проходимости дыхательных путей).

Если биоусвояемость лекарства составляет 60—100%, то она считается высокой, 30—60% средней и меньше 30% — низкой. В последнем случае предпочтение отдают инъекциям.

Инъекции относят к путям введения препаратов с нарушением целостности кожных покровов. Они могут быть использованы как для получения резорбтивных эффектов (подкожно, внутримышечно, внутривенно в т. п.), так и для получения местного действия (внутриполостные). Чаще применяют инъекций с целью получения резорбтивного действия.

Главные преимущества инъекций: точность дозировки; доза препарата, как правило, в несколько раз меньше, чем при приеме внутрь; быстрое наступление эффекта. Ho при этом возникает большая опасность передозировки (особенно при введении препаратов с малой широтой терапевтического действия); существует опасность возникновения тромбоза и гиперволемии (при внутривенном и внутриартериальном введениях); в случае нарушения нормального: локального кровотока или при токсикозах, обезвоживании и шоке, заболеваниях сердечно-сосудистой системы может произойти кумуляция препарата или повреждение подкожной клетчатки, мышцы (при подкожном и внутримышечном введениях); у беременных женщин уменьшается абсорбция лекарств при их подкожном введении из-за увеличения жировой прослойки; наконец, при инъекциях возможно инфицирование. Следует помнить, что внутривенное введение гипертонических растворов может повредить эндотелий сосудов и нарушить функцию гистогематических барьеров.

Внутриартериальное введение используют с целью создания высокой концентрации лекарственных средств в соответствующем органе (например, в печени или в конечности). При этом системное действие удается свести к минимуму. Обычно таким способом вводят препараты которые быстро биотрансформируются и (или) связываются с тканями, а также некоторые токсичные средства (цитостатики и др.). Следует помнить, что возможный тромбоз артерии значительно более серьезное осложнение, чем тромбоз вены.

Степень насыщения венозной крови инъецированным в вену средством находится: a) в прямой зависимости от скорости введения лекарства в вену и б) в обратной зависимости от скорости венозною кровотока. Поэтому если хотят получить очень высокую концентрацию препарата в инъецированной порции крови, его вводят быстро, иногда накладывают жгут выше места инъекции. Однако на практике высокие концентрации препарата в какой-либо порции крови чаще нежелательны, поэтому его вводят болюсно медленно, на протяжении 1 мин и более, или инфузионно. Следует иметь в виду, что и справочниках и аннотациях указывается продолжительность введения препарата исходя из среднего времени рециркуляции крови у человека, которое в норме равно или близко к 13 с. Продолжительность же периода рециркуляции у конкретного больного можно определить. Для этого измеряют промежуток времени между моментом инъекции раздражающего вещества в вену и появлением чувства раздражения корня языка.

Естественно, при уменьшении или увеличении продолжительности периода рециркуляции крови в соответствующую сторону изменяется значение безопасной интенсивности внутривенной инфузии лекарства.

Скорость венозного кровотока во многом определяется объемом циркулирующей крови, который может уменьшаться (например, при кровопотерях, чрезмерной потливости, профузном поносе, неукротимой рвоте и мочеизнурении) или увеличиваться (например, при чрезмерном употреблении воды, инъекции в организм существенных количеств жидкостей).

Важное значение имеет и соотношение между циркулирующим и депонированным объемом крови в брюшной полости и подкожной жировой клетчатке. Причем в депо может находиться до 50% имеющейся в организме крови. Многие лекарственные средства способны перераспределись кровоток в ту или иную сторону. Так, депонированию крови способствуют адреноблокаторы, симпатолитики, транквилизаторы, нейролептики, седативные, снотворные и некоторые другие препараты. И наоборот, адреномиметики, прессорные средства, психостимуляторы, аналептики, антидепрессанты и тому подобные средства приводят к выходу крови из депо в общий кровоток.

В названных условиях концентрация лекарства в крови может оказаться выше или ниже необходимой для терапевтического действия, что имеет важное практическое значение.

При введении высокоактивных препаратов и (или) низких доз лекарств необходимы очень точный расчет дозы и учет величины "мертвого" объема шприца, в связи с чем лучше пользоваться разведенными растворами. Кроме того, это уменьшает опасность локального повреждения эндогелия сосудов.

Иногда (маленькие дети, низкое артериальное давление и т. п.) внутривенное введение затруднено. Для облегчения венепункции место инъекции за 10—15 мин до процедуры обрабатывают 0,4% нитроглицериновой мазью (0,1 г/5 кг массы тела), а выше места венепункции устанавливают источник бестеплового света (трансиллюминация) для лучшей видимости вен.

Не рекомендуют вводить лекарственные средства в вены головы, так как может произойти нарушение мозгового кровотока.

Что касается введения препаратов новорожденным в вену пуповины, то следует помнить, что Аранциев (венозный) проток, через который ксепобиотик попадает в нижнюю полую вену и далее в системный кровоток, минуя печень, функционирует после рождения всего 10—15 мин (в очень редких случаях дольше - до 48 ч). При введении лекарства в более поздние сроки оно целиком попадает в печень и подвергается пресистемной элиминации. Кроме осложнений, возможных при внутривенном введении, существует опасность возникновения некроза печени.

При лечении менингитов лекарственные вещества вводят не только внутривенно, но и непосредственно в спинномозговую жидкость, проводя интралюмбальные, интрацистернальн ые и даже внутрижелудочковые инъекции. Последние наиболее результативны, так как вместе с током спинномозговой жидкости, секретирующейся сосудистыми сплетениями в желудочках мозга, лекарство будет распространяться в каудальном направлении, соприкасаясь с оболочками мозга и создавая определенные концентрации в ликворе на разных его уровнях. Однако инъекции в желудочки мозга - это чрезвычайно ответственная процедура, и неправильное ее выполнение может привести к тяжелому повреждению мозга. При интралюмбалыюм же введении результат менее отчетлив, так как препарат хуже распространяется против тока спинномозговой жид кости и не может создать необходимую концентрацию в желудочках мозга.

Учитывая недостаточную осведомленность большинства врачей об эндолимфатическом пути введения лекарственных средств, остановимся на этом вопросе более подробно.

Различают два способа введения лекарственных веществ в лимфатическую систему: прямая лимфотерапия (ЛT) - с выделением и катетеризацией периферического лимфатического сосуда конечностей или поверхностных лимфатических узлов; непрямая ЛT, выполняемая без хирургического вмешательства, с введением препарата в первый межпальцевый промежуток (в зону скопления слепых окончаний лимфатических капилляров) или в лимфатический узел через кожу.

Для проведения прямой внутрисосудистой ЛT используют обычно лимфатические сосуды тыла стопы. Их катетеризация осуществляется с применением микрохирургической техники. Лекарственные препараты вводят с помощью шприцевого дозатора со скоростью 0,3 мл мин. Этот метод имеет ограниченное применение в педиатрии, что обусловлено сложностями выполнения лимфосекции, особенно у детей дошкольного возраста. В педиатрии предпочтительнее использовать интранодулярный способ введения в периферические поверхностные лимфатические узлы. При этом иногда лимфатический узел обнажают хирургическим путем и депульпируют, а чаще просто пунктируют через кожу. Для пункционного введения используют различные группы поверхностных лимфатических узлов, расположенных в одном регионе с патологическим очагом, что в большей степени способствует насыщению тканей органа мишени. Скорость введения ксенобиотиков в лимфатические узлы 0,1-0,3 мл/мин, при eе превышении происходит сбpoc вводимого препарата через лимфовенозные анастомозы в кровяное русло. При необходимости введении большого объема или нескольких лекарственных препаратов можно использовать одновременно два лимфатических узла.

При ЛT необходимо соблюдать следующие требования: растворы вводимых препаратов должны быть теплыми (37 °C); нельзя вводить высококонцентрированные растворы и препараты, разрешенные только для внутривенного введения, оказывающие сильное местное раздражающее действие; нельзя вводить препараты (мономицин, карбенициллин и др.), способные повредить лимфатическую систему; нельзя проводить ЛT через конечности при наличии трофических нарушений и кожных заболеваний на месте предполагаемого введения.

Эндолимфатическое введение имеет ряд преимуществ перед другими путями поступления лекарственных веществ в организм.

• Создание высокой, длительно сохраняющейся терапевтической концентрации в патологическом очаге и тканях органа-мишени. Происходит кто за счет постепенного выхода лекарственных препаратов из синусов лимфангионов (участок лимфатического сосуда между клапанами) в интерстициальное пространство окружающих тканей, а также активного переноса лимфоцитами лекарственных средств, находящихся в лимфатическом русле, в патологический очаг.

• Следует подчеркнуть, что в условиях эндотоксикоза патогенные микроорганизмы, нарушив барьерную функцию лимфатических узлов, могут не только существовать, но и размножаться в лимфатической системе. Эндолимфатическая антибактериальная терапия позволяет ликвидировать инфекционный агент на путях его распространения и накопления в организме, особенно в случаях тропности возбудителя к лимфатической системе (туберкулез, псевдотуберкулез, дифтерия, мононуклеоз).

• Уменьшение (в 2—3 раза) суточных и курсовых доз вводимых лекарственных средств за счет их депонирования в лимфатических узлах.

• Снижение частоты введения лекарств до 1—2 раз в сутки и опасности осложнений со стороны органа слуха, почек, печени и кроветворных органов. Из-за особенностей иммунного ответа практически отсутствуют аллергические реакции.

• Отсутствие эффекта первого прохождения лекарственного препарата через печень, а следовательно, не происходит инактивации ксенобиотиков в печени до достижения ими органов-мишеней.

• Повышение эффективности терапии. Известно, что моторная активность лимфатических сосудов очень устойчива при различных изменениях гомеостаза. Лимфоток сохраняется в условиях тяжелого шока и даже некоторое время после остановки кровообращения. В условиях шока лимфатическая система остается главным путем возврата интерстициальной жидкости в общую циркуляцию, что позволяет эффективно использовать ЛT для лечения людей, находящихся в критическом состоянии.

• Уменьшение стоимости лечения.

Эндолимфатический путь введения чаще используют при инфекционных заболеваниях, характеризующихся активным вовлечением в патологический процесс лимфатической системы (наличие лимфаденитов); при тяжелых бактериальных инфекциях (сепсисе, эндокардите, пиелонефрите, пневмонии, менингоэнцефалите, инвазивных кишечных инфекциях, остеомиелите и перитоните); при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии; с целью профилактики гнойных осложнений перед реконструктивными операциями.

При ЛТ из антибактериальных препаратов применяют главным образом аминогликозиды и цефалоспорины. Следует отметить, что при первом эндолимфатическом введении антибиотиков часто отмечают увеличение температуры тела на 0,7-1,0 °C, что обусловлено вытеснением токсинов в кровь. При последующих введениях подъем температуры тела ослабевает.

Через лимфатическую систему целесообразно проводить иммуномодулирующую терапию тактивином, тимогеном, интерлейкином-2, так как основными клетками лимфатического русла являются лимфоциты.

Эндолимфатическим путем вводят также наркотические и ненаркотические анальгетики, что приводит к эффективному и продолжительному обезболиванию. Такой эффект достигается непосредственным воздействием применяемых препаратов через лимфоликворные анастомозы на центральную нервную систему и способностью лимфатических узлов депонировать введенные препараты с последующим медленным их высвобождением в кровеносную и ликворную системы.

При астматическом статусе лимфатический путь введения гормональных препаратов позволяет быстро купировать тяжелую бронхиальную обструкцию.

Таким образом, правильно выбранный путь введения обеспечивает со здание оптимальной концентрации лекарства в организме и скорости наступления эффекта.