Связывание с белками плазмы крови и распределение лекарственных средств

28.09.2016
Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной.

Главным образом лекарства связываются с альбуминами, в меньшей степени с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами). Необходимо подчеркнуть, что уровень альфа1-кислого гликопротеина увеличивается при острых воспалительных заболеваниях, при приеме фермент-продуцирующих препаратов (фенобарбитала, дифенина и др.), а также у пожилых людей.

Под концентрацией лекарства в плазме крови понимают сумму свободной и связанной с белками его фракций. Особенно важно обращать внимание на связывание препаратов с белками плазмы крови, если оно превышает 70—80%, так как в некоторых случаях данный показатель мoжет существенно меняться. Например, связывание с белками может уменьшаться при заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, атрофическом или гипертрофическом гастрите, болезни Гиршпрунга, синдроме мальабсорбции, энтерите, раке желудка, неспецифическом язвенном ко лите, белковом голодании, ферментопатиях желудочно-кишечного трак та, действии ионизирующей радиации на органы брюшной полости (уменьшается синтез или увеличивается потеря белка); при повышении в крови уровня билирубина, остаточною азота, жирных кислот или при одновременном введении нескольких препаратов (одно вещество вытесняет другое из связи с белком); у недоношенных новорожденных, новорожденных и пожилых людей (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка и особый аминокислотный состав белков). Уменьшение связанной фракции лекарства на 10—20% приведет к увеличению свободной фракции на 50—100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона. Имеет значение не только процент связывания, но и степень сродства (аффинитета) ксенобиотика к белку. Последняя зависит от степени комплементарности (соответствия) активных центров белков и молекул лекарств, а также от характера возникающих при взаимодействии химических связей. По убыванию прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалентная, ионная, водородная, гидрофобная, ван-дер-ваальсова.

Что касается беременных женщин, то у них увеличивается связывание некоторых препаратов (нитрофуранов, викасола, местных анестетиков и др.) с эритроцитами (число последних возрастает в среднем на 18—20%). Следует подчеркнуть, что при беременности увеличивается содержание в плазме крови специфических белков-переносчиков, таких как транскортин (связывающий естественные глюкокортикоиды), трансферрин (связывающий ионы трехвалентного железа), тироксинсвязывающий глобулин, альфа2-глобулин, связывающий половые гормоны. Поэтому понижается проникновение некоторых лекарственных веществ к плоду через плацентарный барьер. И наоборот, у беременных отмечено снижение неспецифических белков в плазме крови, что приводит к уменьшению связывания определенных препаратов в крови. Так, в III триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100 мл с ослаблением связывания лекарств на 20%. Это все крайне важно учитывать при лечении беременных женщин.

Связывание с белками плазмы крови, несомненно, оказывает влияние на распределение лекарственных средств в организме. Как уже было сказано, в ткани и клетки поступает только свободная фракция, именно она (10в-8—10в-9 M — обычная рабочая концентрация) и оказывает фармакодинамическое действие. Однако на распределение препаратов в организме влияют и другие факторы: степень сродства к рецептору, соотношение ионизированной и неионизированной фракции вещества, наличие лигандинов (эндогенных веществ, связывающих лекарства в клетках), относительная масса мышечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, скорость суточной обмениваемости внеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме, состояние гемодинамики и т. п. Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем — объемом распределения (Vd). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения. В большинстве руководств и справочников при характеристике лекарства приводится величины удельного объема распределения (л/кг).

Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, то лекарственный препарат преимущественно находится в плазме крови и но внеклеточной жид кости, если больше, то лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях. Если объем распределения более 1 л/кг, то вещество преимущественно содержится в мышцах и других тканях. В этом случае применение гемодиализа, гемофильтрации, плазмафереза и гемосорбции при отравлении бесполезно.

При беременности увеличивается объем плазмы крови на 30—40% и объем внеклеточной жидкости на 5—7 л, а также количество жира на 3—4 кг. Поэтому объем распределения и водо-, и жирорастворимых (липидорастворимых) препаратов возрастает. Однако накопление в жирах носит временный характер и при длительном назначении концентрация липидорастворимых лекарственных средств может даже повыситься, по скольку наблюдается высвобождение их запаса, ранее накопленного в жировой ткани.

В организме новорожденных и грудных детей жидкости, особенно внеклеточной, относительно больше, чем у взрослых и детей дошкольного и школьного возраста. В результате лекарства, хорошо растворимыe и воде, могут преимущественно оказаться во внеклеточной жидкости, а не внутри клетки. К тому же суточная обмениваемость внеклеточной воды у взрослого человека значительно меньше (14%), чем у грудного ребенка (50%). Это может способствовать и попаданию вещества во внеклеточную жидкость, и исчезновению из нее. В организме ребенка меньше жира, в нервной ткани меньше липидов. Поэтому жирорастворимые вещества у детей хуже накапливаются и задерживаются в тканях.

Особому правилу подчиняется проникновение лекарств в мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — динамически функционирующую мембрану между кровью и мозгом, которая регулируется самим мозгом. Через данный барьер существуют следующие виды транспорта: для глюкозы, аминокислот обнаружены специальные носители, синтезирующиеся эндотелием; для инсулина, трансферрина — специальные рецепторы, которые их захватывают, а затем интернализуются и освобождают эти вещества в интерстициальное пространство мозга; известно, что при соприкосновении белков плазмы крови с поверхностью эндотелиальных клеток сосудов мозга происходит конформационное изменение белка и отщепление связанного с ним вещества. Между клетками эндотелия капилляров гипофизарной и эпифизарной областей, срединного возвышения, хориоидального сплетения и area postrema существуют «водные поры», которые могут пропускать молекулы, имеющие массу до 30 000 дальтон.

При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т. п.) проницаемость ГЭБ повышена. Поступлению лекарств в мозг также способствует нарастание количества остаточного азота в крови, так как повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарства, вытесненного из связи с белком.

У новорожденных и детей грудного возраста ГЭБ (впрочем, как и другие гистогематические барьеры) значительно более проницаем, чем у взрослых. Окончательное формирование и созревание ГЭБ завершается только в постнатальном периоде Поэтому многие лекарственные вещества, даже плохо растворимые и липидах, значительно легче и скорее, чем у взрослых, проникают в мозговую ткань детей.

О функции ГЭБ новорожденных детей можно судить по наличию в крови специальных кислых белков (так, альфа, глобулин является маркером олигодендроглиоцитов).

Следует отметить достаточно высокую проницаемость гематоэнцефалического барьера плода. Концентрация лекарственного препарата в его ликворе может достигать таких же значений, как и в крови матери. При этом возникает высокая опасность повреждения головного мозга ребенка. Кроме того, ксенобиотик может проникать в центральную нервную систему плода и через сосудистую оболочку глаз. Кстати сказать, лекарство может попасть в кровь плода, а затем в его мозг и из околоплодной жидкости путем ее заглатывания, а также через кожу, которая только после 16 недель начинает формироваться как барьер.

Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции вещества в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.