Элиминация лекарственных средств

28.09.2016
Элиминация — совокупность процессов, приводящих к снижению количества введенного лекарственного вещества в организме человека путем как биотрансформации, так и экскреции. Различают пресистемную и системную элиминацию.

Системная элиминация — уменьшение концентрации ксенобиотика после его попадания в системный кровоток путем биотрансформации и (или) экскреции.

Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Для плода важной биохимической защитой от многих инородных веществ является плацента, которая содержит большое количество активных ферментных систем. Однако некоторые лекарственные средства в плаценте могут превратиться в токсичные вещества, а также в более гидрофильные, чем были раньше. Гидрофильные продукты биотрансформации плохо проникают обратно в материнский организм через плодно-плацентарный барьер, поэтому происходит их кумуляция в тканях плода. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные препараты, безопасные для беременной женщины, могут оказаться крайне опасными для плода. При этом индуцируются процессы тератогенеза, трансплацентарного канцерогенеза, а также увеличивается риск выкидыша или мертворождения.

Следует отметить, что проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32—35-й недели беременности в результате истончения плаценты, увеличения количества ворсин, расширения спиральных артерий с ростом перфузионного давления в межворсинчатом пространстве.

Лекарственные средства и их метаболиты, пройдя через плаценту, поступают в пупочную вену плода и далее в его печень, однако в паренхиму печени из них попадает только 60—80%, остальная часть выносится в нижнюю полую вену и переходит в систему циркуляции. Помимо транепла центарного обмена лекарств (от матери через планету к плоду) возможен и параплацентарный переход лекарств. Совместно с барьером, образуемым плодными оболочками, в абсорбции веществ принимают участие пищеварительный тракт, легкие и кожа плода.

Длительность действия лекарственных средств у плода (в том числе и нежелательных эффектов) существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения. Из органов биотрансформации ксенобиотиков у плода в порядке их убывания отмечают: надпочечники, печень, поджелудочную железу, половые железы. Главными экскреторными органами являются плацента и почки. К концу беременности скорость образования мочи составляет 15—20 мл/ч. Лекарственные средства, попадающие в амниотическую жидкость, могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. При этом количество проглоченного плодом лекарственного вещества зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости, который составляет в конце беременности 5—70 мл/ч. Поэтому некоторые препараты могут повторно циркулировать в организме плода, что удлиняет время их воздействия на него и повышает риск токсического действия.

После рождения биотрансформация ксенобиотиков осуществляется в два этапа, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

I этап — несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций): идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления и гидролиза образуются более полярные (а значит, более гидрофильные) и менее активные метаболиты.

Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы P-450 и P-b5, а также НАДФ (пикотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный). Однако под влиянием этой системы из ряда ксенобиотиков могут образовываться высоко реакционнспособные вещества, в том числе эпоксиды и азотсодержащие оксиды, которые при слабости обезвреживающих их систем (эпоксидгидраз, глутатионпероксидаз) способны взаимодействовать со структурными и ферментными белками и повреждать их. Они становятся чужеродными для организма и на них начинается выработка антител (аутоагрессия). Эпоксиды, азотсодержащие оксиды и другие реакционно способные метаболиты могут связываться и повреждать мембраны клеток, нарушать синтез нуклеиновых кислот, а значит, вызывать канцерогенез, мутагенез, тератогенез. К таким потенциально опасным вещеетвам относят, например, димедрол, дифенилгидантоин (дифении), три метоприм, карбамазеиин, фенобарбитал, гексобарбитал, секобарбитал, фенамин, гуанетидин (октадин), имизин, диэтилстильбэстрол, бензпирен (содержащийся в табачном дыму) и др.

II этап — синтетический (анаболическая направленность реакций): образование конъюгатов с остатками нескольких кислот или аминокислот. Образовавшиеся парные соединении фармакологически неактивны и высокополярны. Сульфатирование осуществляется и полной мере уже к рождению ребенка; метилирование к концу первого месяца жизни; глюкуронидация — к концу второго; соединение с цистеином и глутатионом — в три месяца, с глицином в шесть месяцев. Недостаточное функционирование одного пути образования парных соединений в некоторых случаях может компенсироваться другим. Из-за незрелости ферментных систем печени в плазме крови новорожденных и грудных детей дольше остаются не подвергшиеся биотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткани и вызывать фармакологические эффекты. Вместе с тем в печени детей этого возраста могут образовываться иные (иногда активные) метаболиты, не обнаруживаемые у взрослых (например, теофиллин превращается в кофеин).

Токсичные продукты биотрансформации обезвреживаются не только за счет реакций конъюгации, но и за счет ковалентного связывания с альбуминами. Следует отметить, что повреждение молекул альбумина не опасно для организма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10—16 г (или 120—250 мг/кг массы тела) в день и присутствует в высоких концентрациях в эндоплазматическом ретикулуме, а в плазме крови его количество составляет 40—50 г/л, что соответствует 55—60% от общего содержания белков. Биологическое время полураспада сывороточного альбумина колеблется, по данным разных авторов, от 7 до 20 дней.

Биотрансформация лекарственных средств в организме беременной женщины претерпевает непрерывные изменения. Так, в середине беременности существенно увеличивается продукция прогестерона и прегнандиола, которые тормозят активность обезвреживающих ферментов, и наоборот, на поздних стадиях беременности (особенно при токсикозе) происходит активация монооксигеназной системы и повышается скорость разрушения ксенобиотиков, так как увеличивается уровень 6-бета-гидроксилазы в крови.

Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации и печени, угнетая ее (индометацин, циметидин, эстрогены, анаболизанты, флуконазол, многие сульфаниламиды, допегит, многие транквилизаторы, аллопуринол, нитроглиуерин, морфин, дилтиазем, верапамил, клофибрат, эноксацин, ципрофлоксацин, изониазид, циклосерин, кларитромицин, левомицетин, эритромицин, тетрациклин, новобиоцин, НACK и др.) или ускоряя (фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин = дифенин, бутадион, амидопирин, рифампицин, теофиллин, ноксирон, хлордиазепоксид, карбамазепин, хлоралгидрат, мепробамат, димедрол, трифтазин, ментол, кофеин, омепразол, этанол, глюкокортикоиды и др.). Длительно назначая и (или) комбинируя лекарственные препараты, необходимо учитывать такую возможность.

Нa биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты (ацетилсалициловая кислота, имизин, изадрин, лидокаин, пропранолол = анаприлин, морфин, верапамил) способны быстро инактивироваться, то при остром гепатите, когда скорость кровотока не снижена (и даже может возрастать), их биотрансформация не меняется. Она уменьшается при цирротическом процессе с обеднением кровотока. Если препараты (карбамазенин, дифенилгидантоин = дифенин, варфарин, дигитоксин, аминазин, хинидин) медленно трансформируются и печени, то более важна функция печеночных клеток, уровень активности ферментов которых снижался при гепатите.

Наконец, на биотрансформацию лекарственных средств влияет интенсивность обмена веществ организма, который более всего определяется температурным режимом тела. Чем выше температура тела, тем интенсивнее общий обмен веществ, и в частности лекарств. Поэтому в дневное время суток ксенобиотики инактивируются быстрее, чем в ночное; под действием жаропонижающих (анальгин, ацетилсалициловая кислота и др.) и гипотермических (аминазин и др.) препаратов лекарственные средства инактивируются медленнее, чем под действием стрессподобных и пирогенных препаратов (например, психостимуляторов, антидепрессантов, дыхательных аналептиков, катехоламинов, атропиноподобных средств, симпатомиметиков и др.).

Наконец, следует отметить, что если лекарственное средство является пролекарством (неактивным веществом), то в результате биотрансформации в печени, желудочно-кишечном тракте, почках, других органах или в крови под влиянием разных ферментных систем оно превращается в активный препарат.

Экскреция — удаление ксенобиотика из организма. Оно может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железами внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.

Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обрат но не всасываются и выводятся кишечником. Однако глюкурониды и не которые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами, при этом освобождаются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентра Пию, и затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.

При печеночной недостаточности корректировка режима дозирования препаратов крайне сложна, поэтому на практике она производится эмпирически, по клиническим эффектам. При невозможности модификации дозировки от препарата надо отказаться и подобрать ему замену.

Выведение лекарств почками складывается из фильтрации, секреции и реабсорбции.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5000—10 000, они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Секреция — процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ — пассивно. У детей младшего возраста (до 1 года) эти процессы осуществляются медленнее, чем в более старшем возрасте.

Следует помнить, что экскреция лекарственных средств почками зависит и от pH мочи. Так, препараты, являющиеся слабыми органическими основаниями (хинидин, морфин, кодеин, фенамин и др.), с константой ионизации (рКа) 7,5—10,0, лучше ионизируются, медленнее реабсорбируются и быстрее выводятся и кислой среде. а слабые кислоты (салицилаты, сульфаниламиды, налидиксовая кислота, барбитураты, диакарб и др.) с рКа 3,0-7,5 — в нейтральной или щелочной среде. Следовательно, изменение pH мочи в ту или другую сторону может ускорить или за медлить выведение ксенобиотиков.

При беременности выведение препаратов из организма через почки существенно увеличивается, так как ток плазмы и скорость клубочковой фильтрации возрастают на 100 и 70% соответственно. Реакция мочи смещается в щелочную сторону. Поэтому изменяется степень ионизации лекарственных средств и их реабсорбция в канальцах почек, что тоже сказывается на их экскреции.

Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба эти процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью. Фильтрация — основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.

При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (Сlкр). Клиренс — это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80—120 мл/мин.

Клиренс креатинина можно рассчитать исходя из его содержания в плазме крови данного больного. Для детей существуют следующие эмпирические формулы расчета клиренса эндогенного креатинина:

Сlкр (мл/мин) = 0,55 х 1/Скр,


где 0,55 — эмпирически найденный коэффициент; l — длина тела ребенка (см); Скр — концентрация креатинина в сыворотке крови в мг/100 мл.

Если Скр выражена в ммоль/л, то эту величину необходимо умножить на коэффициент 11,4.

Для подростков и взрослых предлагается другая формула:

Сlкр (мл/мин) = а х (140 — А) х m/72 х Скр,


где 140 и 72 — эмпирически найденные величины; А — возраст (лет); m — масса тела (кг); Скр — концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/100 мл); а — коэффициент, равный для мужчин 1, для женщин — 0,85.

Если Скр выражена в ммоль/л, то коэффициент 72 надо заменить на 818.

Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатинина существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.

Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями но дозированию и (или) кратности назначения соответствующего препарата.

Конечно, для контроля за коррекцией доз и режимом введения наиболее информативно определение уровня лекарств в плазме крови при известных терапевтических и токсических концентрациях вещества, но сделать это бывает не всегда возможно.

Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в %) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение в единицу времени (чаще за сутки) его концентрации в организме.

Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полу элиминации (t1/2). Период полуэлиминации вещеcтва — это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину. Как показатель распределения или элиминации лекарств t1/2 играет второстепенную роль. Точное представление о величине t1/2 не всегда подсказывает тактику введения препарата больному, так как уменьшение наполовину концентрации лекарства в плазме крови может сопровождаться как сохранением еще терапевтически действующей концентрации, так и наличием уровня препарата, значительно меньше терапевтического.

Известно, что при введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале дозирования в среднем через 4—5 t1/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация (Css) — состояние, характеризующееся одинаковой скоростью поступления и выведения ксенобиотика; при этом концентрация препарата колеблется в пределах ОДНОЙ средней величины между минимальными и максимальными значениями. Поэтому после начала лечения на продолжающиеся жалобы больного надо начинать реагировать через 4—5 t1/2, т. е. надо увеличивать дозу или менять препарат. Именно через этот же период можно оценивать результат терапии после отмены препарата. Наконец, исчезновение большинства не желательных эффектов (кроме аллергических) происходит тоже в это время, так как за 4—5 t1/2 при нормальном функционировании элиминирующих органов ксенобиотик целиком удаляется из организма. Следователь но, чем короче t1/2 лекарственного средства, тем быстрее и развивается его лечебное действие, и исчезает его эффект после отмены.

Следует отметить, что от продолжительности t1/2 препарата зависит степень колебания его равновесной концентрации. Чем короче t1/2 лекарства, тем выраженнее будут колебания его равновесной концентрации. Поэтому для предупреждения и уменьшения этих колебаний в крови все большее распространение получают ретардные формы препаратов с за медленным высвобождением активного вещества.

Знание и строгий учет всех вышеперечисленных фармакокинетических параметров лекарств обеспечивает сохранение их концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона. Это имеет особо важное значение для препаратов с малой широтой терапевтического действия.

А кроме того, как уже было ранее сказано, знание фармакокинетики лекарственного средства дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному. исходя из особенностей функции его организма, а также позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов и возможность фармакокинетического взаимодействия препаратов друг с другом и помогает выбрать оптимальный режим дозирования при данном пути введения, чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию.

Наконец, важно подчеркнуть, что уже сегодня в ведущих медицинских центрах начали выявлять индивидуальные особенности пациента с помощью молекулярно-генетических технологий (биочипов), т. е. проводить фармакогенетическое тестирование. Результаты фармакогенетического теста представляют собой полученные генотипы больного по тому или иному полиморфизму гена, что позволяет врачу формулировать рекомендации по выбору лекарственного средства и его режима дозирования для конкретного пациента, а также заранее прогнозировать степень фармакологического ответа организма на препарат.

В будущем, когда будет возможность определять не отдельные полиморфизмы определенных генов, а сразу все (или почти все) изменения в геноме человека, станет возможным составление так называемого генетического паспорта пациента, что является важнейшим направлением персонализированной медицины.