Нежелательные эффекты лекарств

Согласно определению ВОЗ, нежелательной считается «любая реакция на лекарственное средство, вредная для организма, которая возникает при его использовании для лечения, диагностики или профилактики заболевания».

Врач должен сделать все от него зависящее, чтобы максимально гарантировать безопасность больного.

Известно, что у каждого 20-го больного прием лекарств сопровождается нежелательными эффектами, а в стационаре, где 50% коечного фонда составляет интенсивная терапия, нежелательные эффекты возникают у каждого 3-го пациента. Причем в 0,5% случаев — это эффекты, представляющие опасность для жизни больного, а в 0,25% они заканчиваются легальным исходом.

Наиболее часто вызывают осложнения антибиотики, глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные средства, противоэпилептическиe средства, сульфаниламидные препараты, сердечные гликозиды и др.

У 80% больных можно избежать нежелательных эффектов; их возникновение управляемо и происходит от незнания клинико-фармакологической характеристики препарата.

Прежде чем говорить о классификации нежелательных эффектов, назовем несколько общих положений:

• Любое лекарственное средство может вызвать нежелательный эффект.

• Нежелательные эффекты крайне разнообразны; они могут быть специфичными или повторять клинические проявления заболевания.

• Вольные (в педиатрии — их родители) должны быть в 100% случаев осведомлены о возможных нежелательных эффектах назначаемого препарата, особенно при длительной терапии лекарствами, способными повреждать органы.

• Врач должен регистрировать нежелательные эффекты. Кстати, в некоторых случаях это позволяет в дальнейшем использовать давно применяемые препараты по новым показаниям. Так, прием миноксидила (антигипертензивного средства) сопровождается гирсутизмом. В настоящее время это средство нашло свое применение для лечения алопеции.

Задачи врача — предусмотреть возможность появления нежелательных эффектов; вовремя их заметить (важно их отличить от симптомов заболевания); постараться предупредить их возникновение; не довести нежелательные реакции на лекарства до тяжелых, не допустить появление нового, ятрогенного (вызванного врачом) заболевания; исключить одновременное назначение токсичных веществ одной направленности; при необходимости отказаться от применения конкретного препарата.

Опасность возникновения нежелательных эффектов особенно велика в так называемых группах риска.

• Наиболее уязвимы дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорожденные), пожилые люди (надо подчеркнуть, что паспортный возраст может не соответствовать биологическому), а также беременные.

• Больные с поражением органов биотрансформации и экскреции.

• Больные с отягощенным анамнезом.

• Больные, длительно получающие лекарственные средства.

• Больные, получающие одновременно более четырех препаратов. В этом случае фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных средств непредсказуема!

• Больные, получающие лекарственные средства, вызывающие одинаковые нежелательные эффекты.

Классификация нежелательных эффектов лекарств

• Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови.

• Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови.

• Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с не личиной концентрации лекарства в плазме крови.

Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови.

К их числу относят: побочные эффекты, аллергические и псевдоаллергические реакции, генетически детерминированные реакции, наркомании и синдром обкрадывания.

Побочные эффекты являются результатом фармакодинамического или фармакокинетического действия лекарств. Фармакодинамические нежелательные эффекты заложены в механизме действия препарата; их относят к первичным. Как правило, они возникают в результате неселективности действия лекарственных веществ. Например, изадрин возбуждает не только бета2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, вызывая бронходилатацию, но и 6ета1-адренореценторы сердца, приводя к аритмиям. В некоторых случаях побочные эффекты могут быть использованы с лечебной целью. Например, ацетилсалициловая кислота вызывает кровотечения, но она может быть применена при тромбозах.

Фармакокинетические нежелательные эффекты вторичны. Они связаны со способностью некоторых лекарств (фенобарбитала, зиксорина, дифенилгидантоина и др.) ускорять метаболизм эндогенных веществ (гормонов, витаминов), что приводит к гиповитаминозам и т. и. Кроме того, из целого ряда препаратов при длительном применении могут образовываться высоко реакционно-способные вещества: эпоксиды, азотсодержащие оксиды и др.

Опасность возникновения побочных эффектов врач может и должен предусмотреть (!).

Аллергические реакции. Некоторые лекарственные средства могут взаимодействовать с белком, образуя комплексы, и этим придавать ему антигенные свойства. Ho чаще препараты, являясь гантенами, ковалентно связываются с белками и становятся истинными антигенами. Для возникновения аллергической реакции нужен период сенсибилизации, занимающий в среднем 10—14 дней. В ряде случаев период сенсибилизации протекает в скрытой форме (например, раньше больной получал пенициллин вместе с консервированными продуктами) или имеет перекрестный характер (например, ранее больному вводили цефалоспорины бета-лактамные антибиотики из той же группы, что и пенициллины). В этих случаях аллергическая реакция может появиться по срокам быстрее через 3—5 дней или даже мгновенно. Особенно велика опасность возникновения аллергических реакций у людей с наследственной склонностью к ним.

Важно подчеркнуть, что аллергические реакции дозонезависимы, поэтому нельзя делать пробу с закапыванием в конъюнктивальный мешок глаза или с втиранием в скарифицированную кожу. Для выявления гиперчувствительности немедленного типа ставят пробу с дегрануляцией базофилов in vitro. Берут 1 мл сыворотки крови больного, добавляют базофильные лейкоциты (донора, животного, больного) и лекарство. Дегрануляция базофилов более 20% свидетельствует о сенсибилизации.

Для выявления гиперчувствительности замедленного типа в скарифицированную кожу втирают раствор препарата, нанося сверху аэрозоль полимера для создания пленки. Если через 1—2 дня образуется папула на месте нанесения раствора препарата, то это говорит о наличии к нему гиперчувствительности.

Псевдоаллергические (анафилактоидные) реакции. Они характеризуются прямым влиянием лекарственного средства на тучную клетку без синтеза антител. В отличие от аллергических реакций, данные реакции дозозависимы; у больных, как правило, нет отягощенного аллергического анамнеза; кожные пробы и пробы in vitro отрицательные. Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны: ампициллином (особенно у детей с инфекционным мононуклеозом и цитомегалией), йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами, местными анестетиками, миорелаксантами, ацетилсалициловой кислотой и другими лекарствами.

Генетически детерминированные реакции. Это истинная идиосинкразия (гиперчувствительность или непереносимость). Как и два предыдущих вида реакций, генетические реакции предугадать невозможно. Они связаны либо с наследственным дефектом ферментных систем, либо с наследственными болезнями обмена веществ.

Недостаточность бутирилхолинэстеразы сопровождается нарушением разрушения дитилина, что ведет к длительной миорелаксации и остановке дыхания, или новокаина и других сложных эфиров, что ведет к блокаде ганглиев и резкому снижению артериального давления.

Недостаточность глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов (глутатионредуктазы, метгемоглобинредуктазы и др.), что ведет при попадании лекарств окислителей (сульфаниламидов, нитрофуранов, парацетамола, викасола, левомицетина, амидопирина, противомалярийных средств — хинина, хингамина, примахина и т. п.) в организм к возникновению гемолиза эритроцитов и к образованию метгемоглобина. У больных с не достаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возникают озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов, реже развивается желтуха и результате интенсивного образования били рубина. Данное состояние получило название "фавизм", так как аналогично названным препаратам действуют вицин и конвицин, продукты гидролиза гликозидов конских бобов (Vicia favа).

Недостаточность уридиндифосфоглюкуроновой трансферазы сопровождается повышением уровня непрямого билирубина, что ведет при поступлении некоторых препаратов (викасола, никотиновой кислоты, эстрогенов, андрогенов, глюкокортикоидов, трийодтиронина, левомице тина, сульфаниламидов, барбитуратов, парацетамола, амидопирина, фенолфталеина, ментола, ПАСК, адреналина и др.) в организм к желтухе без гемолиза.

Недостаточность или медленная активность ацетилтрансферазы сопровождается нарушением реакции ацетилирования апрессина, новокаинамида, изониазида, сульфадимезина и др. Возникает так называемый синдром красной волчанки в крови появляются антиядерные антитела, больные жалуются на головную боль, тошноту, рвоту, появляется сыпь, лихорадка, тахикардия, выпот в плевральной полости.

Недостаточность каталазы сопровождается замедлением распада перекиси водорода в организме. Возникает гипокаталазия, проявляющаяся у подростков изъязвлением десен, выпадением зубов, гангреной челюсти и т. п. С наступлением половой зрелости заболевание исчезает, однако у этих людей сохраняется высокая чувствительность к этанолу и при орошении у них ран перекисью водорода не образуются пузырьки кислорода, а цвет крови становится коричнево-черным.

Наследственная аномалия саркоплазматического ретикулума сопровождается нарушением фиксации кальция на актомиозине и общего кислотно основного состояния при применении кофеина, галотана, барбитуратов и других препаратов, используемых в основном в анестезиологической практике. Возникает злокачественная гипертермия до -12 °C, тахикардия, фибрилляция, резкое повышение артериального давления, нарушение дыхания. Все это нередко заканчивается гибелью больного.

Развитие психической и физической зависимости (наркомании). Эти состояния вызывают такие препараты, как опий и его алкалоиды (морфин, кодеин, героин), промедол и другие синтетические наркотические анальгетики, кокаин, амфетамин (фенамин), этанол, некоторые бар битураты и др.

Синдром обкрадывания. Он возникает при использовании сильных вазодилататоров (нитратов, блокаторов кальциевых каналов и др.). При этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и, наоборот, происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы. В результате могут произойти нарушения мозгового или коронарного кровообращения.

Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови.

Токсические эффекты могут возникнуть даже при незначительном превышении концентрации препарата в плазме крови, возникшем в результате его кумуляции. Особую важность это имеет для препаратов с малой широтой терапевтического действия. При этом возникает опасность прямого токсическою действия лекарства на соответствующий орган мишень. Многие лекарственные средства обладают специфической токсичностью. Например, аминогликозидные антибиотики вызывают нефро- и ототоксичиость, левомицетин — гематотоксичность и т. п. Главные причины такого увеличения концентрации препаратов в крови — нарушение режима дозирования, незнание их фармакокинетики.

Существенная передозировка лекарства (отравление) — это проблема особой области медицины — токсикологии, поэтому эти вопросы в данной книге не рассматриваются. При токсическом воздействии могут возникать необратимые морфологические изменения в тканях и органах.

Лекарственные препараты и в терапевтических, и в токсических концентрациях способны вызвать эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Эти нежелательные действия могут быть следствием прямого токсического влияния на плод, а также результатом нарушений гемодинамики в фетоплацентарной системе, гормонального, витаминного, углеводного, минерального балансов в организме беременной женщины и ее плода.

Эмбриотоксический эффект возникает в первые три недели после оплодотворения, при этом неимплантированная бластоциста, как правило, погибает. Этот эффект могут вызвать гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин и др.), барбитураты, сульфаниламиды, антимитотические средства (колхицин и др.), фторсодержащие вещества, никотин и др.

Тератогенный эффект возникает от начала 4-й до конца 10-й недели беременности. Он заключается в нарушении дифференцировки тканей плода, вызывая аномалии внутренних органов и систем.

Ho степени опасности для человеческого плода различают три группы лекарственных средств:

1-я группа — очень опасные для плода и поэтому абсолютно противопоказаны беременным: талидомид, андрогены, метотрексат и другие антифолиевые препараты, диэтилстильбэстрол и гормональные пероральные противозачаточные средства;

2-я группа — менее опасные: противоэпилептические средства (дифенилгидантоин = дифенин, фенобарбитал и др.), пероральные противодиабетические средства (бутамид, глибенкламид, глибутид и др.), цитостатики (эмбихин, допан, хлорбутин и др.);

3-я группа препараты, вызывающие пороки развития при предрасполагающих к этому условиях (I триместр беременности, возраст беременной более 35 лет, патология органов элиминации, большие дозы препарата и т. п.); следует отметить, что препараты этой группы широко применяют в клинической практике — это антибиотики (левомицетин, тетрациклины и др.), салицилаты, изониазид, имизин, фторотан, антагонисты витамина К (неодикумарин, варфарин и др.), нейролептики и транквилизаторы, мочегонные средства, пропранолол (анаприлин) и др.

Разные вещества чаще вызывают качественно похожие пороки развития. Все зависит от того, в какие сроки беременности лекарство поступило в организм женщины.

Фетотоксический эффект — это результат реакции созревающего или уже зрелого плода на лекарственные средства. При этом качество реакции плода практически не отличается от реакции взрослого человека и может быть причиной тяжелой патологии или даже гибели плода и ново рожденного.

Следует отметить, что лекаре та могут оказать влияние на плод еще на стадии прогенеза, губительно воздействуя на размножение, трофику и функцию мужских и женских половых клеток, вызывая хромосомные аберрации или мутации генов. Поэтому при планировании беременности необходимо не менее чем за полгода исключить прием всех лекарственных средств.

В конце данного раздела хочется обратить внимание читателя на то, что при использовании лекарственных препаратов и в терапевтических, и выше терапевтических концентрациях могут появиться нефизиологические отклонения от нормы: изменение уровня билирубина, мочевой кислоты, холестерина, сахара или белка в крови, метаболический ацидоз, повышение активности печеночных трансаминаз и т. п. Это не болезнь, это фон, на котором при наличии предрасположенности развивается истинная патология. Другими словами, поражения органов носят субклинический характер.

Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с величиной концентрации лекарства в плазме крови.

Это группа так называемых биологических вторичных нежелательных эффектов. К ней относят: 1) дисбиоз — качественное и количественное нарушение естественной флоры кишечника и его крайнее выражение суперинфекция (кандидоз и др.); 2) гиповитаминозы; 3) угнетение иммунитета и снижение реактивности макроорганизма к инфекции; 4) реакцию массивного бактериолиза (реакцию Яриша—Герксгеймера; дан пая реакция возникает при массивном освобождении эндотоксинов из погибших сальмонелл, шигелл, бруцелл, кишечной и синегнойной палочки, протея, возбудителя коклюша, пастерелл, спирохет и микобактерий), проявляющуюся сильнейшим ознобом, лихорадкой, тахикардией, проливным потом, диареей; в тяжелых случаях температура тела может понизиться, возможна коллаптоидная реакция, потеря сознания, олигурия и анурия; 5) псевдомембранозный колит (клиническая картина характеризуется схваткообразной болью в животе, артериальной гипотензией, альбуминурией, профузной диареей с выделением пленчатого материала; возможно образование язв на слизистой оболочке кишечника); 6) колитный синдром (колит, проктит, болезненность дефекации, тенезмы, испражнения с примесью слизи и крови). Последние два осложнения часто относят к нежелательным эффектам комплексной природы.

Особое место среди нежелательных эффектов лекарственных препаратов занимает синдром отмены, возникающий при быстрой отмене препарата после длительного назначения. Этот синдром является следствием особого механизма действия лекарства (например, клофелин сдерживает освобождение, но не синтез норадреналина в пресинаптических окончаниях, поэтому при резкой отмене препарата происходит более интенсивное освобождение медиатора и, как следствие этого, резкий подъем артериального давления) или результатом нарушения субстрат ферментных отношений (например, при введении гепарина в организме увеличивается синтез гепариназы, его разрушающей, поэтому при быстрой отмене экзогенного гепарина произойдет более мощное и полное разрушение эндогенного гепарина и, как следствие этого, образование тромбов).