Нейролептики

29.09.2016
Выделяют следующие группы препаратов:

- производные фенотиазина — аминазин (хлорпромазин), флуфеназин (модитен), левомепромазин (тизерцин), этаперазин, метофеназат (френолон), трифтазин, тиопроперазин (мажептил), перициазин (неулептил), тиоридазин (сонапакс, меллерил), пропазин, алимемазин (терален);

- производные тиоксантена — хлорпротиксен (труксал), флупентиксол (флюанксол);

- производные бутирофенона — галоперидол, трифлуперидол (триседил), дроперидол;

- производные дифенилбутилниперидина — флуспирилен, пимодиз (оран);

- производное индола — карбидин;

- производное раувольфии — резерпин;

- производное бензенина — клозапин (лепонекс);

- производные бензамида — сульпирид (эглонил); тиаприд (тиапридаль, эквилиум);

- производное бензизоксазола — рисперидон (рисполент).

Фармакодинамика. Нейролептики являются универсальными литиками т. е. они блокируют ацетилхолиновые, адреналиновые, дофаминовые, серотониновые и некоторые другие рецепторы в центральной нервной системе и на периферии.

Фармакологические эффекты

Психотропный эффект. Нейролептики подавляют такие симптомы заболеваний, как бред, галлюцинации, страх и агрессивность (связанные и не связанные с конкретной причиной их возникновения). Антипсихотический психотропный эффект объясняют блокированием дофаминовых рецепторов в лимбической системе. Наиболее выраженным антипсихотическим эффектом обладают хлорпромазин (аминазин), трифтазин, этаперазин, левомепромазин (тизерцин), галоперидол, флупентиксол в больших дозах (15—20 мг), трифлуперидол, хлорпротиксен.

Нейролептический (или нейроплегический) психотропный эффект выражается в способности препаратов вызывать эмоциональное безразличие, т. е. подавлять отрицательные и положительные эмоции человека. Наиболее выражен названный эффект у производных бутирофенона и фенотиазина. Нейролептики оказывают влияние на психику и больного, и здорового человека.

Седативное действие некоторых лекарств данной группы (см. ниже) проявляется в усилении влияния других средств, угнетающих центральную нервную систему (средств общей анестезии, наркотических анальгетиков и др.). Этот эффект препаратов связывают с блокадой гистаминовыx рецепторов и альфа-адренорецепторов в ретикулярной формации ствола головного мозга. Сильным седативным действием обладают хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), галоперидол, трифлуперидол, дроперидол. Необходимо отметить, что некоторые нейролептики (френолон, флупентиксол в малых дозах (до 3 мг), перициазин = неулептил, тиоридазин = сонапакс = меллерил, тиаприд = эквилиум, сульпирид = эглонил), напротив, могут повышать возбудимость. После их приема у больных уменьшаются симптомы тревоги, страха, улучшается настроение, облегчается контакт с другими людьми.

Нейротропный эффект. Нейролептики снижают тонус скелетных мышц, потенцируют действие противосудорожных и снотворных средств.

Вегетотропный эффект. Нейролептики угнетают вегетативные реакции. Так, блокируя дофаминовые рецепторы триггерной зоны продолговатого мозга, они оказывают противорвотное действие и устраняют икоту. У новорожденных хлорпромазин (аминазин) ликвидирует рвоту, возникшую на фоне спазма пилорического сфинктера, так как его тонус в этом возрасте регулируется адренергической иннервацией. В результате угнетения адрено- и серогонинорецепторов в гипоталамусе нейролептики, расширяя периферические сосуды, снижают артериальное давление. Препараты данной группы вызывают гипотермический эффект (снижение температуры тела ниже 36,6 °C) вследствие вазодилатации (увеличивается теплоотдача) и понижения активности дыхательных ферментов тканей (уменьшается теплопродукция).

Фармакокинетика. Нейролептики вводят парентерально и назначают внутрь. Препараты липофильны, однако они всасываются из желудочно-кишечного тракта плохо. Возможно, это связано с их антихолинергическим действием, приводящим к снижению моторики желудка и кишечника. Биодоступность препаратов колеблется от 30 до 60%, они существенно подвергаются пресистемной элиминации в эпителии кишечника. Введение в мышцу повышает биодоступность нейролептиков в несколько раз. При внутримышечном введении хлорпромазин (аминазин) появляется в крови уже через 15—30 мин. Однако у некоторых пациентов скорость всасывания препаратов из мышцы может отличаться, что, возможно, связано с их местной преципитацией и (или) с их воздействием на со суды мышц.

Большинство нейролептиков хорошо связываются с белками плазмы крови (более 90%). Необходимо подчеркнуть, что концентрация препаратов в плазме разных людей может существенно различаться от одной и той же принятой дозы. Это зависит от многочисленных факторов, определяющих скорость биотрансформации и объем распределения лекарственных средств: возраста, курения, пола, массы тела и пр. Благодаря высокой линофильности у нейролептиков очень большой объем распределения (от 13 до 30 л/кг). Это означает, что препараты легко проникают через гистогематические барьеры и накапливаются в тканях и органах. Известно, что концентрация хлорпромазина (аминазина) в мозге в 4—5 раз выше, чем в плазме, галоперидола в 10 раз, а клозапина (лепонекса) в 12—15 раз превышает их концентрацию в плазме крови.

При передозировке нейролептиков экстракорпоральные методы детоксикации (гемодиализ и гемосорбция) имеют крайне незначительную эффективность, больному надо назначать антидоты.

Биотрансформация нейролептиков происходит не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Она связана со сложными биохимическими процессами, такими как окисление, деметилирование, гидроксилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой и дегалогенизирование, в процессе которых образуются активные и неактивные метаболи ты. Так, хлорпромазин (аминазин) превращается в 65 метаболитов. Егo активные метаболиты нор-2-хлорпромазин и 7-гидроксихлорпромазин проникают в центральную нервную систему и обладают седативным И антипсихотическим действием соответственно. Тиоридазин (сонапакс, меллерил) тоже трансформируется в большое количество активных и не активных метаболитов, причем одному из них мезоридазину принадлежит основная нейролептическая активность. Все метаболиты галоперидола неактивны, кроме одного, который может вновь превращаться в галоперидол. Интересно, что биотрансформация галоперидола подчиняется циркадианному ритму: она замедляется во время сна и активируется днем.

Экскреция нейролептиком в основном осуществляется почками и печенью в виде метаболитов. IIim jic прекращения приема лекарственных средств обнаружение их метаболитов и моче возможно еще в течение нескольких месяцев, так как у препаратов очень большой объем распределения и высокое сродство к белкам тканей.

Многие нейролептики (хлорпромазин = аминазин, резерпин и др.) выводятся из организма с грудным молоком, поэтому женщинам, получающим эти препараты, необходимо отказаться от кормления ребенка грудью.

Период полуэлиминации большинства нейролептиков колеблется от 10 до 40 ч. Однако следует отметить, что период полуэлиминации галоперидола имеет свойство удлиняться с 18 ч при однократном приеме до 70 ч и более при регулярном лечении. Кроме того, пролонгированные формы нейролептиков (например, флуфеназин энатан, модитен депо и др.), представляющие деконоаты (реже — энантаты или пальмитаты) обычных препаратов и назначаемые парентерально, имеют еще более длительные периоды полуэлиминации (4—20 дней), что связано с замедленным всасыванием и элиминацией этих соединений.

Продолжительность терапевтического эффекта одной дозы большинства непролонгированных форм нейролептиков составляет примерно 24 ч, поэтому их назначают 1 раз в день. Продолжительность нейролептического действия пролонгированных форм колеблется от 1,5 до 4 недель, поэтому их обычно вводят 1 раз в 2 недели.

Взаимодействие. Нейролептики потенцируют эффекты средств для наркоза, наркотических анальгетиков, этанола, снотворных и седативных препаратов, а также антигипертензивных средств.

Нейролептики благодаря своему холинолитическому эффекту замедляют перистальтику кишечника и снижают абсорбцию многих лекарственных средств, в частности парацетамола, леводопы, дигоксина, дигитоксина и солей лития.

Нельзя одновременно с нейролептиками назначать антациды, активированный уголь и холестирамин, так как снижается всасывание первых. При необходимости их совместного приема эти препараты надо назначать с интервалом не менее 2 ч.

Биотрансформация нейролептиков значительно ускоряется при их сочетанном назначении с индукторами печеночных ферментов (фенобарбиталом, зиксорином, дифенилгидантоином = дифенином, карбамазепином и т. п.).

Препараты, обладающие потенциальной способностью подавлять функцию костного мозга (например, карбамазепин, левомицетин), не должны сочетаться с клозапином.

Нежелательные эффекты

• Экстрапирамидные расстройства, или лекарственный паркинсонизм (тремор рук, нарушение мимики, скованность и другие двигательные расстройства). Их возникновение связывают с блокадой дофаминовых рецепторов черной субстанции и растормаживанием в связи с этим стриопаллидарной системы. Наиболее часто данное осложнение возникает из за длительного приема в больших дозах таких препаратов, как трифлуперидол, галоперидол, трифтазин и хлорпромазин (аминазин). При использовании хлорпротиксена (труксала), перициазина (неулептила), клозанина (лепонекса), сульпирида (эглонила), рисперидона (рисполента) и тиаприда это осложнение появляется редко.

• Артериальная гипотензия вплоть до ортостатического коллапса, тахикардия (чаще возникают при использовании хлориромазина = аминазина, левомепромазина = тизерцина, хлорпротиксена = труксала).

• Расстройства менструального цикла, увеличение молочных желез, гинекомастия, нарушение сексуальной функции. Эти осложнения результат блокады дофаминовых рецепторов в гипоталамусе, что приводит к изменению секреции гонадотропных гормонов аденогипофизом.

• Аффективные состояния (плохое самочувствие, плаксивость, дурашливость), сонливость, депрессия, угнетение безусловных рефлексов у новорожденных (сосания, глотания и др.), подавление дыхательного центра.

• Нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводи мости (чаще возникают при назначении производных фенотиазина).

• Холестаз, гепатотоксичность, запор, угнетение секреции поджелудочной железы.

• Дисфункция сфинктеров мочевого пузыря.

• Глаукома, мидриаз, нарушение аккомодации.

• Сухость во рту, охриплость голоса, нарушение акта глотания.

• Тератогенность.

• Агранулоцитоз (чаще возникает при использовании клозанина; лечение клозанином не начинают, если уровень лейкоцитов в крови меньше 3500/мм3 или если у пациента в анамнезе имеются миелопролиферативные нарушения).

• Злокачественный нейролептический синдром является редким, HO возможным осложнением с летальным исходом при использовании нейролептиков. Основными симптомами данного синдрома являются: гипертермия, мышечная ригидность и нарушение сознания в сочетании с дисфункцией вегетативной нервной системы (лабильное артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение). Кроме немедленного прекращения приема нейролептиков, крайне необходимо использование общих поддерживающих мер и симптоматическое лечение.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения нейролентиков:

Лабораторные:

- концентрацию препаратов в крови не определяют, так как нет корреляции с терапевтическим эффектом; по-видимому антипсихотическое действие обусловлено какой-то медленно развивающейся адаптивной реакцией, требующей для своей реализации от нескольких дней до нескольких недель, а не простой дозозависимой блокадой рецепторов;

- определение активности печеночных трансаминаз и количества лейкоцитов в крови на всем протяжении терапии и в течение четырех недель после ее прекращения.

Параклинические:

- электрокардиография;

- тонометрия (измерение внутриглазного давления).

Клинические: учет динамики состоянии больного и нежелательных реакций на препарат.

Показания к применению:

• Острые психозы (белая горячка, шизофрения и т. п.), старческие психозы, травма мозга (с целью создания покоя).

• Нейролептанальгезия (с этой целью применяют дроперидол).

• Злокачественная гипертермия, а также для снижения температуры тела при операциях на сердце, крупных сосудах и легких.

• Пилороспазм у новорожденных (с этой целью применяют хлорпромазин = аминазин; препарат рекомендуют назначать не дольше 7 дней).

• Рвота, связанная с наркозом, отравлением цитостатиками, лучевой терапией.

• Длительно продолжающаяся икота.

• Отек легких (для снижения артериального давления назначают внутривенно аминазин или левомепромазин).

Следует отметить, что через несколько недель лечения концентрация нейролептиков в крови может понизиться. Возможно, это связано с аутоиндукцией, т. е. со способностью препаратов повышать скорость собственной биотрансформации или же с накоплением антихолинергического действия, которое приводит к снижению абсорбции и повышению превращения лекарственных веществ в неактивные метаболиты в эпителиальных клетках кишечника. На практике это может проявиться тем, что в начале терапии необходимый терапевтический эффект достигается меньшими дозами, чем при длительном лечении. Повышение дозы нейролептика вызывает усиление его лечебного действия, что характеризуется установлением равновесного состояния на новом, более высоком уровне концентрации препарата в крови и тканях. Продолжительность этого процесса, как уже указывалось выше, равна приблизительно 3—4—5 периодам полуэлиминации конкретного лекарственного средства. Поэтому смена дозы чаще, чем через названный период, нецелесообразна. Например, средний период полуэлиминации флуфеназина равен 20 ч, поэтому равновесная концентрация препарата при очередном повышении его дозы установится через 2,5—4 дня, следовательно, следующее повышение дозы следует провести не раньше чем через 2,5 дня.

Если пациенты не принимают препараты через рот, целесообразно внутримышечное применение деканоатов, т. е. пролонгированной формы. Главное ее преимущество в том, что врач уверен в приеме препарата больным. Необходимо отметить, что депо формы абсорбируются медленнее и действуют дольше, чем соответствующие оральные формы. С целью избежания тяжелых экстрапирамидных реакций введение депо-форм обычно осуществляют только после того, как пациент уже получал раньше оральную дозу того же агента. Постоянная концентрация деканоатов в крови устанавливается позже, чем обычных форм. Например, при применении флуфеназина деканоата — лишь через 6—8 недель.

При назначении нейролептиков детям необходимо учитывать возрастные особенности их действия: возможность парадоксальных реакций из за неодновременного созревания различных нейромедиаторных структур в центральной нервной системе; большую выраженность у них антипсихотического действия; при длительном использовании нейролептиков велика опасность нарушения психического развития детей.