Транквилизаторы

29.09.2016
Выделяют следующие группы препаратов:

— производные бензодиазепина — диазепам (седуксен, реланиум, сибазоп, валиум), хлордиазепоксид (элениум, либриум, тропи ум, хлозепид), оксазепам (тазепам, нозепам), лоразепам, медазепам (рудотель, нобриум, мезапам), феназенам, тофизопам (грапдаксин), гидазепам, алпразолам (альпракс, ксанакс), клоразепат (транксен) и др.;

— производные пропандиола — мепробамат (мепротан), скутамил, изопротан;

— производное оксазина — триоксазин;

— производное хинуклидина — оксилидип;

— производное циклооктандинов — мебикар;

— производное дифенилметана — амизил;

— производные гамма-аминомасляной кислоты — (ГАМК) фенибут и др.;

— производное бензоксазина — этифоксин (стрезам).

Фармакодинамика. Наиболее изучен механизм действия произвольных бензодиазепина. Они активируют специфические бензодиазепиновые рецепторы, расположенные на клеточной мембране нейронов лимбических структур мозга, ретикулярной формации ствола головного мозга, гипоталамуса, ядер таламуса, спинного мозга, т. е. структур мозга, имеющих отношение к регуляции эмоциональной сферы человека, уровня возбудимости центральной нервной системы, порога судорожных реакций и потока нервных импульсов, поддерживающих нормальный мышечный тонус. Возбуждение этих рецепторов приводит к сенсибилизации функционально и морфологически связанных с ними рецепторов ГAMК по от ношению к этому универсальному тормозному медиатору центральной нервной системы. С усилением действия ГАМК на свои рецепторы и связаны перечисленные ниже эффекты бензодиазепинов. Следует отметить наличие у бензодиазепинов антигипоксического действия, способствующего выживанию в условиях пониженного содержания кислорода в тканях. В медицинской практике известен препарат этифоксин (стрезам), небензодиазепиновый анксиолитик, оказывающий прямое воздействие на ГАМК рецепторы в точках, отличных от воздействия бензодиазепинов. Препарат хорошо подходит людям, ведущим активный об раз жизни, так как сохраняет намять и внимание.

Фармакологические эффекты

Психотропный эффект. Транквилизирующее (анксиолитическое, антифобическое) действие препаратов заключается к их способности вызывать эмоциональное спокойствие, т. е. снимать психоэмоциональное напряжение, состояние тревоги, страха и беспокойства, связанные с наличием конкретной конфликтной ситуации. Наиболее сильным транквилизирующим эффектом обладают феназенам, лоразепам, диазепам, хлордиазеноксид, мепробамат и амизил.

Седативное действие некоторых транквилизаторов выражается в устранении чрезмерного возбуждения и двигательной активности, в усилении действия на центральную нервную систему общих анестетиков, наркотических анальгетиков, этанола. Седативное действие слабо выражено у медазепама (рудотеля, нобриума, мезапама), оксазепама (тазепама, нозепама) и мебикара. Это так называемые «дневные» транквилизаторы. Наконец, есть транквилизаторы, оказывающие стимулирующее действие (например, триоксазин, гидазепам, тофизопам = грандаксин и др.).

Нейротропный эффект. Препараты оказывают миорелаксирующее и противосудорожное действие, поэтому их применяют у больных со спастическими состояниями скелетных мышц, а также для устранения судорог любого происхождения. Названные эффекты наиболее выражены у диазепама (седуксена) и феназепама. Диазепам является наиболее ценным противосудорожным средством для детей, так как не угнетает дыхание и оказывает антигипоксическое действие. При внутривенном введении противосудорожный эффект диазепама возникает через 5—10 мин и продолжается около 2 ч.

Транквилизаторы улучшают процесс засыпания и увеличивают продолжительность сна без существенного изменения его структуры.

Вегетотропный эффект. Препараты снижают активность симпатико-адреналовой системы, ослабляя вегетативные компоненты эмоциональных реакций, что используют при лечении психосоматических заболеваний гипертонической болезни, аритмий и др.

Следует отметить, что некоторые транквилизаторы (например, оксилидин) обладают альфа-адренолитической, другие (например, амизил) M холинолитической активностью.

Фармакокинетика. Препараты назначают парентерально и внутрь (в особых случаях — ректально). Они относятся к высоколипофильным соединениям, поэтому хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и их терапевтическая концентрация в крови достигается в среднем через 4 ч (от 0,5 до 8 ч для разных лекарственных веществ). Пища и адсорбенты снижают скорость всасывания, но не количество всосавшегося препарата. Несколько медленнее (в среднем через 5—11 ч) абсорбируются ретардированные формы транквилизаторов. Биоусвоение из желудочнo-кишечного тракта для разных препаратов колеблется от 50 до 90%. При внутримышечном введении большинство транквилизаторов всасываются медленнее, чем при приеме внутрь, и не создают высоких пиковых концентраций в крови.

Некоторые транквилизаторы (например, диазепам) после всасывания из кишечника попадают в печень и частично экскретируются с желчью в кишечник, где вновь абсорбируются, образуя дополнительный круг энтерогепатической циркуляции.

Связывание с белками плазмы крови составляет около 90% (исключением является мепробамат, который практически не связывается с белками крови). Из за высокого сродства к белкам плазмы транквилизаторы практически не диализируются, и даже нерезко выраженная гипоальбуминемия приводит к существенному возрастанию свободной фракции лекарственных веществ и крови, что, с одной стороны, ускоряет элиминацию, а с другой усиливает их аффекты. Свободная фракция препаратов легко проникает в ранные ткани и жидкости, например их концентрация в ликворе приблизительно равна концентрации свободного препарата в крови. Процеecc дальнейшего перераспределения иногда в большей степени определяет продолжительность психотропных эффектов, чем скорость биотрансформации.

Транквилизаторы проходят через плацентарный барьер и секретируются с грудным молоком.

Биотрансформация большинства препаратов осуществляется главным образом в печени в 3 этапа под влиянием различных ферментных систем. На первых двух этапах образуются, как правило, активные метаболиты, а третий связан с инактивацией. В процессе биохимического превращения у многих препаратов образуются одинаковые промежуточные соединения, некоторые из них высоко активны и имеют другие фармакокинетические характеристики по сравнению с исходным препаратом. Напри мер, период полуэлиминации хлордиазепоксида (элениума) равен 10 ч, диазепама (седуксена) — 20—50 ч; оба препарата имеют общий активный метаболит дезметилдиазепам (нордиазепам), период полуэлиминации которого равен 96 ч, и в равновесном состоянии концентрация дезметилдиазепама может превышать концентрацию первоначально принятого препаpaтa. Этим объясняется часто наблюдаемый эффект последействия при прекращении продолжительного приема некоторых препаратов. Трап квилизаторы обычно назначают 1—2 раза в сутки, однако у детей первых лет жизни их назначают чаще (2—3 раза в день), что позволяет обеспечить более стабильную концентрацию препаратов в центральной нервной системе. Есть транквилизаторы (например, оксазепам = тазепам = нозепам, лоразепам), которые не превращаются в длительно действующие метаболиты; они имеют относительно короткий период полуэлиминации (5—20 ч), что и определяет меньшую продолжительность их лечебного действия.

Выводятся препараты в виде неактивных метаболитов (глюкуронидов). За очень редким исключением их экскреция в неизмененном виде составляет менее 1%. Коррекция доз препаратов требуется в основном у больных с поражением печени.

Фармакокинетика некоторых транквилизаторов зависит от возраста. Так, у людей пожилого возраста период полуэлиминации хлордиазепоксида (элениума) и диазепама (седуксена) на 50—60% длиннее, чем у мoлодых. У недоношенных новорожденных период полуэлиминации этих лекарственных средств в 3—5 раз больше, чем у доношенных. Элиминация других препаратов (например, оксазепама = тазепама = нозепама) с возрастом не меняется.

Взаимодействие. Транквилизаторы усиливают эффекты препаратов, угнетающих центральную нервную систему, а также антигипертензивных средств.

Индукторы печеночных ферментов (фенобарбитал, спиронолактон и др.) стимулируют биотрансформацию транквилизаторов. И наоборот, такие препараты, как циметидин, оральные контрацептивы, этанол, ее ингибируют. Сами транквилизаторы (за исключением мепробамата) не оказывают практически значимого влияния на синтез печеночных микросомальных ферментом, поэтому их длительный прием не ускоряет пpeвращение других соединений, а также и своего собственного.

Нежелательные эффекты. Длительное применение транквилизаторов приводит к нарушению внимания и памяти, особенно краткосрочной, сонливости, мышечной слабости, нарушению походки; возникновению толерантности и зависимости; тератогенному эффекту; редко к повышению активности печеночных трансаминаз, желтухе, диспепсическим расстройствам. Иногда в начале лечения или при быстрой отмене может наблюдаться возбуждение, бессонница.

При передозировке нарушается дыхание и наступает смерть. В качестве антидота применяют блокатор бензодиазепиновых рецепторов — флумазенил, при необходимости проводят искусственную вентиляцию легких.

Для оценки эффективности и безопасности применения транквилизаторов изучают динамику состояния больного и нежелательных реакций на препарат.

Показания к применению

• Неврозы и неврозоподобные состояния (заикание, анорексия, некоторые формы энуреза и т. п.).

• Психосоматические заболевания (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, дискинезии желчных путей, экзема, нейродермит, вегетососудистая дистония и т. п.).

• Судороги, спастичность мышц, головная боль напряжения и абузусная головная боль.

• Эпилептический статус (чаще применяют внутривенно диазепам = седуксен).

• Бессонница (чаще при нарушении засыпания — пресомнические расстройства); наиболее эффективными из транквилизаторов являются лоразепам, нитразепам (эуноктин) и некоторые другие.

• Атаральгезия, премедикация.