Антидепрессанты

29.09.2016
Выделяют следующие группы препаратов.

• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО):

- первое поколение: ниаламид (нуредал);

- второе поколение: пиразидол (пирлиндол), тетриндол, метралиндол (инказан), бефол, моклобемид (аурорикс), брофаромин.

Препараты второго поколения являются селективными и обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы только типа А, поэтому они почти не влияют на дофаминергическую, тираминовую и фенилэтиламиновую системы и, следовательно, менее опасны (реже вызывают тошноту, рвоту, тираминовый синдром; меньше опасность возникновения нейро- и гепатотоксических расстройств; больше широта терапевтического действия). Они наиболее эффективны при депрессивных расстройствах невротического уровня (дистимии), при депрессиях, сопровождающихся тревогой, а также при атипичных депрессиях.

• Ингибиторы нейронального захвата:

- первое поколение (трициклические антидепрессанты — ТЦА): имипрамин (имизин, мелипрамин), дезипрамин (дезметилимипрамин, петилил), кломипрамин (анафранил), опипрамол (инсидон), амитриптилин (триптизол, дамилена малеинат), нортриптилин, азафен (пипофезин), флюацизин (фторацизин), мапротилин (лудиомил);

- второе поколение (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - СИОЗС): флувоксамин (феварин), флуоксетин (прозах), сертралин (золофт), циталопрам (ципрамил), пароксетин (паксил).

Препараты второго поколения избирательно блокируют захват только серотонина (не влияя на захват норадреналина и дофамина) и не оказывают влияния на холинергическую и гистаминергическую системы. Следует отметить, что СИОЗС приблизительно равны по эффективности препаратам первого поколения, но значительно более безопасны (реже возникают нежелательные эффекты, меньше их выраженность; больше широта терапевтического действия). Спектр их клинической активности совпадает со спектром ИМАО второго поколения.

— третье поколение (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина — СИОЗСН): венлафаксин (велаксин), милнаципран, дулоксетин (симбалта).

Препараты третьего поколения называют антидепрессантами двойного действия, они селективно блокируют обратный захват и серотонина, и норадреналина (СИОЗСН). Эти препараты более эффективны, чем СИОЗС, и в то же время сравнимы по эффективности с ТЦА. Teрапевтический эффект СИОЗСН развивается быстрее, чем СИОЗС, на 1—2 не дели. СИОЗСН обладают собственной противоболевой активностью, ко торая не связана с их свойствами антидепрессантов. Существует достаточно аргументированное предположение, что анальгетическое действие связано с взаимодействием с опиоидными системами. СИОЗСН — высокобезопасные препараты.

Фармакодинамика. ИМАО, уменьшая разрушение моноаминов, способствуют их накоплению в структурах головного мозга и других тканях. Различают МАО-А, вызывающую окислительное дезаминирование и инактивацию в основном норадреналина и серотонина, и МАО-Б, инактивирующую главным образом дофамин, фенилаэтиламин и тирамин.

Ингибиторы нейронального захвата — ТЦА, блокируя возвращение катехоламинов и серотонина в пресинаптическое окончание, увеличит ют их концентрацию в синаптической щели. При этом в местах накопления норадреналина (различные структуры головного мозга, а также сердце, легкие и другие органы) повышается возбуждение центральных и периферических альфа- и бета-адренорецепторов. Аналогичное действие данной группы антидепрессантов наблюдается в отношении дофамина и серотонина. В то же время препараты этой группы блокируют центральные и периферические М-холинорецепторы и гистаминовые1-рецепторы.

СИОЗС и СИОЗСН оказывают избирательное действие на медиаторные системы.

Фармакологические эффекты

Психотропный эффект. Антидепрессанты оказывают тимолептическое действие, т. е. улучшают настроение, устраняют тоску, безынициативность, физическую заторможенность и угнетение мыслительных процессов. Тимолептическое действие ТЦА и СИОЗС появляется лишь через 14 дней и позже от начала лечении, мри использовании СИОЗСН - практически сразу. Замедленное действие объясняют тем, что развитие антидепрессивного эффекта связано не только с накоплением нейромедиаторов в области нервных окончаний, но также с постепенно наступающими под их влиянием адаптационными изменениями в круговороте нейромедиаторов и в чувствительности к ним рецепторов мозга.

Кроме тимолептического, разные антидепрессанты обладают еще седатинным и анксиолитическим (например, амитриптилин, флюацизин, азафен) или психоэнергезирующим действием (например, ниаламид, инказан, имипрамин). Называя анксиолитический эффект, необходимо под черкнуть, что препараты устраняют в основном немотивированные тревогу, напряжение и страх. Седативный эффект может появиться через несколько часов после приема препарата внутрь, анксиолитический или психоэнергезирующий — в течение нескольких дней регулярного лечения.

Важно отметить, что одни антидепрессанты обладают преимущественно седативным (амитриптилин, миансерин, тразодон, флувоксамин и т. п.), другие - стимулирующим (имипрамин, дезипрамин, флуоксетин, моклобемид, ниаламид и т. п.), а третьи — сбалансированным действием (сертралин, пароксетин, пиразидол, кломипрамин, венлафаксин, мапротилин, тианентин, циталопрам и т. п.) на ЦНС.

Антидепрессанты на психику здоровых людей не влияют.

Нейротропный эффект. Ингибиторы нейронального захвата способствуют устранению некоторых форм энуреза за счет увеличения емкости мочевого пузыря и снижения его сократимости. Названный эффект связывают с уникальной комбинацией эффектов, вызываемых этой группой антидепрессантов, антихолинергическое влияние на фоне потенцирования адренергического воздействия на мочевой пузырь. Терапевтический эффект развивается в течение недели, но окончательный результат оценивают лишь на втором месяце от начала лечения. Кроме того, препараты данной группы антидепрессантов за счет блокады гистаминовых рецепторов вызывают сонливость.

Вегетотропный эффект. Ингибиторы нейронального захвата оказывают атропиноподобное влияние (мидриаз, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, сухость слизистых оболочек, запор, задержка мочи, тахикардия).

Фармакокинетика. Препараты вводят парентерально (амитриптилин, метралиндол, имипрамин, бефол, кломипрамин, дезипрамин и др.) или назначают внутрь. Они являются жирорастворимыми веществами, поэтому хорошо и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, в основном из тонкой кишки. Необходимо подчеркнуть, что ингибиторы нейронального захвата, обладая антихолинергическими свойствами, замедляют кишечную перистальтику и связанную с ней абсорбцию как самих антидепрессантов, так и других средств, принятых одновременно. Антидепрессанты, как было сказано выше, полностью всасываются, но некоторые из них подвергаются пресистемной элиминации, поэтому их биоусвоение составляет 30-70%, а для тразодона, мапротилина, флувоксамина и парокатима - 90% и более. Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 2-8 ч и позже после приема внутрь, после внутримышечного введения - через 30-60 мин и не коррелирует с началом клинических эффектов.

Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с кислыми гликопротеинами) колеблется от 85 до 98%. Антидепрессанты способны конкурировать с другими препаратами за связь с белками плазмы. У них очень большой объем распределения (5—40 л/кг), это означает, что они хорошо проникают в ткани и связываются с их компонентами. Поэтому при кумуляции или передозировке антидепрессантов гемодиализ, плазмаферез и гемосорбцию не применяют.

Биотрансформация данных ксенобиотиков происходит в несколько этапов: сначала деметилирование, затем гидроксилирование и наконец конъюгация промежуточных соединений с глюкуроновой кислотой. Степень гидроксилирования регулируется активностью ферментов печени, зависимых от генетических факторов. Известно, что дети, курящие и употребляющие алкоголь пациенты, а также больные, принимающие лекарства, индуцирующие печеночные ферменты (барбитураты и т. и.), имеют более низкие плазменные концентрации антидепрессантов. Характерны для этой группы препаратов и значительные межиндивидуальные колебания фармакокинетических показателей у разных больных. Так, снижена эффективность антидепрессантов у больных с недостаточной функцией щитовидной железы (недостаток йодсодержащих гормонов имитирует депрессию), а также при воспалительных заболеваниях (так как повышается концентрация альфа, кислого гликопротеина, что увеличивает степень связывания антидепрессантов с белками крови).

Необходимо подчеркнуть, что метаболиты, образующиеся на первом и втором этапах биотрансформации, фармакологически активны. Причем их фармакокинетические свойства могут отличаться от свойств исходного вещества. Например, период полуэлиминации большинства антидепрессантов колеблется от 10 до 50 ч, а некоторых их производных вдвое-втрое больше. Это позволяет постепенно переходить с дробного приема суточной дозы к однократному, назначаемому обычно на ночь.

При печеночной недостаточности повышается риск угнетения цеп тральной нервной системы, поэтому необходима коррекция режима дозирования.

Выводятся антидепрессанты в основном почками (около 70%) в виде метаболитов и частично с желчью в кишечник. В неизмененном виде их экскреция почками не превышает 5%. В связи с этим их применение при легкой и средней степени почечной недостаточности считают безопасным, не требующим коррекции дозы. Около 1% от принятой матерью дозы препарата за сутки экскретируется с грудным молоком, поэтому кормить ребенка грудью нельзя.

Взаимодействие. Антидепрессанты можно комбинировать друг с другом только в пределах одной группы (при этом их концентрация в плазме крови повышается), в противном случае велика опасность развития гипертонического или гиперпирического кризов, сильных судорог. Даже если необходимо заменить, например, ингибитор моноаминоксидазы па препарат из группы ингибиторов нейронального захвата, то должно пройти минимум 14 дней после того, как был прекращен прием ингибитора моноаминоксидазы.

Антидепрессанты потенцируют действие барбитуратов, противодиабетических средств, варфарина, дифенина, теофиллина, карбамазенина, наркотических анальгетиков, этанола и некоторых других веществ. Этот эффект чаще возникает при использовании ингибиторов МАО и связывают его с возможностью полиферментного замедления биотрансформации вышеназванных веществ в печени.

При соответствующих показаниях возможно сочетанное назначение антидепрессантов с нейролептиками, транквилизаторами и препаратами лития. Антидепрессанты могут уменьшать (иногда потенцировать) антигипертензивный эффект клофелина, гуанфацина, резерпина, гуанетидина (октадина). Пиразидол, обладая антиоксидантной активностью, снижает токсичность кислорода, и его иногда назначают перед сеансами гипербарической оксигенации.

Нежелательные эффекты

• Сухость во рту, нарушение акта глотания, кариес, мидриаз, обострение глаукомы, нарушение аккомодации, гиперпирексия, запор, задержка мочеиспускания, тахикардия, нарушение ритма сердца, тремор рук. Эти осложнения связаны со способностью ингибиторов нейронального захвата (главным образом ТЦА) блокировать M холинорецепторы.

• Слабость, сонливость или бессонница, дизартрия, повышение аппетита, увеличение массы тела (результат блокады гистаминовых1-рецепторов), снижение либидо. Эти реакции чаще возникают при использовании ингибиторов нейронального захвата.

• Психические нарушения: усиление тревоги, бреда, галлюцинаций (возникают при кумуляции антидепрессантов или повышенной к ним чувствительности).

• Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, изжога, запор, диарея).

• Артериальная гипотензия, кардиотоксическое действие (чаще при длительном применении ингибиторов нейронального захвата).

• Артериальная гипертензия сопровождает прием ИМАО. Может развиться так называемый «сырный» (вернее тираминовый) синдром. Он выражается в развитии гипертензивных кризов, рвоты, потливости, головной боли, страха, гипертермии. Основной причиной этих осложнений является ингибирование ферментативного расщепления тирамина и моноаминов, образующихся из названной аминокислоты. Поэтому при лечении ИМАО из рациона исключают продукты, содержащие названную аминокислоту (сыр, сливки, бобовые, печень птиц, арахис, бананы, сельдь, копчености, кофе, вино, пиво).

• Гепатотоксичность. В наибольшей степени она выражена у ИМАО.

• Аллергические реакции (редко): кожная сыпь, крапивница.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения антидепрессантов

Лабораторные:

- определение терапевтической концентрации антидепрессантов в плазме крови, которая для большинства препаратов колеблется в диапазоне 100-130 нг/мл; появление токсических эффектов можно ожидать при повышении концентрации выше 0,5-1 мкг/мл; однако существуют большие индивидуальные колебания концентрации данных препаратов.

Интерпретация результатов затруднена наличием в крови активных метаболитов, а кроме того, корреляционная связь между концентрацией лекарственных веществ в крови и их антидепрессивным эффектом до вольно слабая из-за большого объема распределения;

— определение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в крови.

Параклинические: тонометрия, электрокардиография.

Клинические: учет динамики состояния больного и нежелательных ре акций на препарат.

Показания к применению

• Депрессивные состояния различной этиологии: эндогенная депрессия у больных маниакально-депрессивным психозом; астенодепрессивные состояния; депрессия при психопатиях или неврозах; инволюционная, климактерическая, реактивная, алкогольная или лекарственная депрессии.

Вопрос о начале медикаментозной терапии депрессии становится актуальным, если симптоматика заболевания сохраняется па протяжении 2—4 недель и более.

Антидепрессивный эффект развивается постепенно, через 2—3 недели, иногда позже. При использовании СИОЗСН антидепрессивный эффект развивается быстро. Длительность терапии антидепрессантами должна быть не менее 6—9 месяцев.

При лечении тяжелых эндогенных депрессий ИМАО, в сравнении с ингибиторами нейронального захвата, менее активны, однако у больных с атипичными депрессиями, а также при терапии депрессий с тревогой, социальной фобией и паническими расстройствами клиническая эффективность первых, напротив, существенно выше.

Следует отметить, что антидепрессанты (особенно ИМАО второго поколения), наряду с редукцией депрессивной симптоматики, улучшают когнитивные функции мозга.

• Депрессивные состояния, сопровождающиеся психосоматическими заболеваниями — ишемической болезнью сердца, хроническими болевыми синдромами, дискинезией органов брюшной полости. В этих случаях препараты выбора — СИОЗС и СИОЗСН.

• Функциональный ночной энурез. Детям старше 7 лет назначают чаще имипрамин или амитриптилин, дулоксетин. Длительность курса в среднем 3—6 месяцев; дозы меньше, чем для лечения депрессий; дозу и частоту приема снижают постепенно, на протяжении 3—4 недель, Через 3—4 месяца возможен рецидив.

• Функциональная диспепсия (ФД) у молодых женщин с лабильной психикой; ФД с рефрактерной абдоминальной болью; ФД с жалобами на рефрактерную постоянную или периодическую тошноту и рвоту (чаще у молодых людей, особенно мучительны в утренние часы, усиливаются мри волнении и резких колебаниях атмосферного давления): препараты выбора - СИОЗСН.

• Старческие деменции (болезнь Альцгеймера и др.). Применяют чаще тианептин или пиразидол в комплексной терапии с другими препаратами.

• Хроническая головная боль напряжения, мигрень (применяют в малых дозах амитринтилин, миансерин - леворин, флуоксетин = прозак и др.), абузусная головная боль (чаще назначают флуоксетин = прозак).

• Хроническая алкогольная болезнь (применяют СИОЗС).

• Невропатическая дизестерическая боль (применяют ТЦА и СИОЗСН).

• Антидепрессанты нашли также применение для лечения различных умственных и физических расстройств: агорафобии (боязни открытого пространства, площади, толпы); клаустрофобии (боязни замкнутого пространства); навязчивых состояний; социальной фобии; паркинсонизма и болезни Паркинсона; сомнамбулизма и ночных кошмаров; игромании (gambling); анорексии и булемии; ожирения; преждевременной эякуляции; эректильной дисфункции; остановки дыхания во сне у взрослых.

Большой спектр показаний для антидепрессантов (как, впрочем, и для других психотропных средств) свидетельствует об общности патогенеза разнородных по клиническим проявлениям состояний.

Следует заметить, что приведенный выше перечень антидепрессантов не исчерпывает собой весь спектр данных препаратов. Причем механизм действия некоторых из них принципиально отличается от вышеописанных. Поэтому можно сделать вывод, что мы еще далеко не все знаем о патогенезе этих заболеваний и терапевтическом воздействии лекарственных средств.

Так, ритансерин, обладая антидепрессивным и анксиолитическим действием, блокирует серотониновые1- и серотониновые2-рецепторы, а буспирон и гепирон, наоборот, возбуждают серотониновые1а-рецепторы.

Миансерин (леривон) оказывает антидепрессивное и выраженное седативное влияние на центральную нервную систему за счет блокады альфа, адренорецепторов.

ТЦА тианептин (коаксил) — действует за счет стимуляции (а не угнетения!) обратного захвата серотонина нейронами коры головного мозга и гиппокампа, кроме того, он воздействует на нейропластичность клеток и этим предотвращает их атрофию.

Антидепрессант агомелатин (вальдоксан) обладает уникальным механизмом действия. Он является агонистом мелатонина и антоганистом серотониновых2с-рецепторов. В отличие от других антидепрессантов этот препарат восстанавливает у больных полноценный сон.

Тразодон (тpиттико) является препаратом с двойным механизмом действия, т. е. антагонистом серотониновых2а-рецепторов и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (АИОЗС). Он высокоэффективен у больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством. Препарат не нарушает сексуальные функции и не приводит к прибавке массы тела.

Причины неэффективности или низкой эффективности антидепрессантов: несвоевременное начало лечения, низкие дозы, частая смена («жонглирование») препаратами без соблюдения экспозиции нужной длительности их применения (эффект большинства антидепрессантов развивается через 2—6 недель; минимальная продолжительность курса терапии 4—5 месяцев), преждевременная отмена препарата, не выполнение пациентами правил приема препарата, истинная лекарственная резистентность.