Противосудорожные средства

29.09.2016
Противосудорожные средства — это лекарственные вещества, используемые для устранения судорог любого генеза. Как правило, их примени ют, когда судорожный синдром уже развился.

Данную группу препаратов делят на:

• Противосудорожные средства, слабо угнетающие дыхание:

— бензодиазепины (диазепам, феназепам и др.);

натрия оксибутират (ГОМК = гамма-оксимасляная кислота);

лидокаин (ксикаин);

фентанил с дроперидолом.

• Противосудорожные средства, сильно угнетающие дыхание:

— барбитураты (фенобарбитал = люминал, барбамил);

магния сульфат;

хлоралгидрат;

— неингаляционные анестетики (гексенал);

— периферические недеполяризующие миорелаксанты (анатруксоний, циклобутоний, имбретил).

Причиной возникновении судорог могут быть: заболевания центральной нервной системы (менингит, энцефалит, эпилепсия, билирубиновая энцефалопатия, опухоли, аномалии сосудом мозга, травма головы), нарушения обменных процессов в организме (гинокальциемия, гипогликемия, гипертермия, гипоксия и др.), прием лекарств в чрезмерной дозе (коразола, бемегрида, морфина, амидопирина и др.).

У детей младшего возраста (до 5 лет) судороги, часто генерализованные, возникают в 5—6 раз чаще, чем у взрослых, Это обусловлено рядом морфологических и функциональных особенностей их мозга: повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, неустойчивостью обменных процессов, склонностью мозга к отеку, недостаточным синтезом тормозного медиатора — гамма-аминомасляной кислоты и т. п.

Судорожный синдром несет большую опасность для жизни человека. Он оказывает неблагоприятное воздействие на дыхательную, сердечно сосудистую, центральную нервную и другие системы. Во время судорог происходит истощение энергетических ресурсов организма, резко возрастает потребность в кислороде, т. е. развивается тяжелейшая гипоксия. Поэтому именно степень угнетения дыхания противосудорожными средствами положена в основу их классификации.

Судороги могут стать причиной возникновения эпилепсии, многих психических и психосоматических заболеваний в будущем.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Противосудорожные средства угнетают повышенную активность нейронов, участвующих в формировании судорожной реакции, и подавляют иррадиацию возбуждения путем нарушения синаптической передачи. В первую очередь происходит угнетение коры головного мозга, ретикулярной формации и гиппокампа.

Механизм действия разных препаратов отличается.

Натрия оксибутират (ГОМК) — производное гамма аминомасляной кислоты (ГАМК), медиатора торможения в центральной нервной системе. Натрия оксибутират подавляет высвобождение возбуждающих медиаторов из пресинаптических окончаний (влияя на ГАМК-Б рецепторы) и вызывает постсинаптическое торможение (влияя на ГАМК-А рецепторы).

Натрия оксибутират является антигипоксантом, т. е. обладает способностью поддерживать функцию мозга и других органов и тканей в условиях гипоксии. Кроме того, препарат улучшает мозговое кровообращение, влияя на ГАМК-Б пресинаптические рецепторы.

Лидокаин (ксикаин) понижает проницаемость клеточной мембраны нейронов для ионов натрия и кальция.

Барбитураты (фенобарбитал, барбамил) подобно бензодиазепинам оказывают аллотоническое влияние на рецепторный комплекс ГАМК, в состав которого входят как бензодиазениновые, так и специальные барбитуратовые рецепторы. Препараты повышают чувствительность ГАМК рецепторов к соответствующему медиатору. Кроме того, барбитураты защищают мозг от циркуля горной гипоксии, так как они расширяют сосуды и ишемизированных и, наоборот, суживают и неишемизированных участках мозга и этим тоже улучшают гемоперфузию первых; также ограничивают активность свободных радикалов кислорода в ишемизированных участках. В результате барбитураты предотвращают повреждение клеточных мембран, Na+, К+-насоса, развитие внутриклеточного отека и повышение внутричерепного давления.

Магния сульфат. Ионы магния, конкурируя с ионами кальция, подавляют освобождение медиаторов, преимущественно ацетилхолина, из пресинаптических окончаний как в центральной нервной системе, так и в нервно мышечных синапсах. Это приводит к центральной и периферической миорелаксации.

Хлоралгидрат. Его механизм действия на центральную нервную систему мало изучен. Препарат оказывает сложное влияние на мозг; в малых дозах он вызывает ослабление (!) тормозных процессов, в больших — понижение процессов возбуждения, в токсических сильное угнетение возбудимости нервных клеток.

Эффект всех противосудорожных средств зависит от дозы. Он может быть разной степени выраженности — от успокаивающего, анальгетического, снотворного до противосудорожного и даже наркотического. При использовании противосудорожных средств в больших дозах возможно угнетение подкорковых структур головного мозга больного, что приводит к нарушению работы дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем организма.

Фармакокинетика

Натрия оксибутират назначают внутривенно медленно, лучше капельно, внутримышечно или внутрь.

Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер, Эффект при внутривенном введении развивается через 10—15 мин и продолжается около 3 ч.

Лидокаин как противосудорожное средство вводят внутривенно (капельно). Эффект возникает через несколько минут. Препарат связывается с альбуминами (10—40%) и кислыми альфа1-гликопротеинами. Он быстро распределяется в организме, легко проникает через гематоэнцефалический барьер в мозг (объем распределения 1,3 л/кг) и биотрансформируется в печени с образованием токсичных метаболитов: моноэтилглицинксиламида и глицинксиламида.

У лидокаина короткий период полуэлиминации, поэтому его вводят постоянно в течение 1,5—2 дней. После 12 ч инфузии скорость введения препарата необходимо убавить на 30—40% из-за снижения его клиренса, происходящего, по-видимому, из-за уменьшения экстракции лидокаина печенью. Любые заболевания, которые снижают печеночный кровоток и уменьшают обезвреживающую функцию печени, могут вести к кумуляции лидокаина.

С мочой выводится 5—10% препарата в неизмененном виде и более 70% в виде метаболитов. Поэтому при почечной недостаточности вели ка опасность накопления в организме токсичных метаболитов.

Барбитураты (фенобарбитал, барбамил) хорошо, но медленно всасываются при приеме внутрь в тонком кишечнике. Биоусвояемость около 80%. Максимальная концентрации и крови возникает через 2-8 ч (иногда через 12), у новорожденных (до 15-го дня жизни) еще позже. Для купирования судорог препараты вводя i парентерально, для чего их необходимо предварительно развести (барбамил в воде, а фенобарбитал — в воде с добавлением гидрокарбоната натрия; существуют и готовые препараты фенобарбитала для парентерального введения). В этом случае эффект возникает спустя 30—60 мин — при внутримышечном введении или через 15 мин — при внутривенной инъекции.

Барбитураты связаны с белками плазмы крови в среднем на 50—60%, у детей до 1 месяца жизни — на 30—40%. Это различие определяет и разницу в величине удельного объема распределения, которая у взрослых и детей после 1 месяца жизни составляет примерно 0,6 л/кг, а у детей до 1 месяца — от 0,6 до 1,5 л/кг.

Биотрансформация осуществляется в печени (50—80%), при этом об-разуются неактивные метаболиты. При длительном (более 3—5 дней) назначении барбитуратов происходит стимуляция собственной биотрансформации в печени, скорость ферментативных реакций может возрасти в 10—12 раз. В неизмененном виде с мочой выводится 25—50% введенной дозы. Экскреция почками зависит от pH мочи и ее количества. Подщелачивание мочи (например, после щелочного питья, употребления растительной пищи, назначения диакарба и т. п.) приводит к увеличению экскреции барбитуратов в неизмененном виде и более быстрому снижению их концентрации в крови. Подкисление мочи (прием аскорбиновой кислоты и т. п.) вызывает противоположный эффект. При нарушении функции печени или почек может происходить кумуляция препаратов.

Период полуэлиминации из крови крайне вариабелен и может колебаться от 10 до 140 ч (у детей чаще — 40—70 ч). Кратность назначения препаратов с профилактической целью — 1 раз в сутки. Постоянный уровень в плазме крови достигается через 1—4 недели.

Магния сульфат как противосудорожное средство вводят внутримышечно (реже внутривенно медленно, так как велика опасность угнетения дыхания). Препарат выделяется почками; в процессе экскреции усиливается диурез.

Хлоралгидрат. Препарат назначают внутрь, реже — вводят ректальнo в разбавленном виде с обволакивающими веществами для предотвращения раздражения и воспаления слизистой оболочки кишечника. Он быстро всасывается; и в эритроцитах, и в печени при участии алкогольдегидрогеназы восстанавливается до фармакологически активного трихлорэтанола и неактивной трихлоруксусной кислоты (последняя не оказывает снотворного действия). Максимальная концентрация трихлорэтанола в крови возникает через 30 мин после введения препарата, а противосудорожный эффект может проявиться уже через 10—20 мин. Связь с белками плазмы крови составляет 40%.

Трихлорэтанол является индуктором микросомального окисления в гепатоцитах. Он подвергается глюкуронированию в печени, образуя урохлорановую кислоту, выделяющуюся почками. Период полуэлиминации из крови трихлорэтилового спирта — около 8 ч, а трихлоруксусной кислоты до 100 ч. Трихлоруксусная кислота способна накапливаться в печени и миокарде, вызывая нарушение их структуры и функции.

Взаимодействие. Эффект противосудорожных средств при их одно временном назначении с другими препаратами, угнетающими функцию центральной нервной системы, усиливается. Одновременно увеличивается опасность угнетения жизнеобеспечивающих систем организма.

Натрия оксибутират может несколько повышать артериальное давление и усиливать сосудосуживающее действие норадреналина, мезатона. Введение натрия оксибутирата необходимо комбинировать с калия хлоридом в дозе, составляющей 1/10 от дозы первого (для предотвращения гипокалиемии, так как калий под влиянием натрия оксибутирата активно поступает из плазмы крови в ткани).

Барбитураты являются индукторами микросомальных ферментов печени, они повышают биотрансформацию эндогенных (витаминов, гормонов, билирубина и т. п.) и экзогенных лекарственных веществ (неодикумарин, кортикостероиды, гормональные контрацептивы, витамины, про тивоэпилептические средства и др.). Одновременно повышается и аутоиндукция, т. е. увеличивается разрушение и самих барбитуратов. Однако биотрансформация барбитуратов замедляется (в среднем на 30% и более) при их совместном применении с натрия вальпроатом (противонилептический препарат) или с ингибиторами МАО (ниаламидом, пиразидолом, тетриндолом и др.).

Барбитураты усиливают спазмолитическое действие препаратов красавки (атропина и т. п.), папаверина и других спазмолитиков.

Магния сульфат нельзя комбинировать с препаратами кальция, так как происходит ослабление противосудорожного эффекта первого, а хлоралгидрат — с препаратами, нарушающими сократительную функцию сердца (бета-адренолитики, блокаторы кальциевых каналов и т. п.), так как велика опасность развития тяжелой сердечной недостаточности.

Нежелательные эффекты

• Угнетение дыхания, нарушения функции сердечно-сосудистой системы, угнетение рефлексов — могут возникнуть при назначении противосудорожных средств с целью устранения судорог.

• При применении противосудорожных средств для профилактики су дорожного синдрома могут появиться: седативный эффект, сонливость, атаксия, нистагм, дизартрия, тремор рук, сыпь на коже, сдвиги в формуле крови, а также развиться феномен привыкания, когда при назначении одной и той же дозы препарата наблюдается снижение его эффективности. У некоторых больных длительный прием данных препаратов приводит к формированию физической и психической зависимости (наркомании), остеопатии, металобластной анемии.

Показания к применению. Судороги любого происхождения (устранение и профилактика). Если есть возможность быстро определить при чину, вызвавшую судороги, то ее надо немедленно устранить. Например, назначить препараты кальция при гипокальциемии, глюкозу при гипогликемии, жаропонижающие — при гипертермии, противоинфекционные и противовоспалительные средства при менингите или энцефалите и пр. Одновременно назначают противосудорожные препараты.

Если этиология судорог не известна, то начинают терапию с противосудорожных средств, а препараты, устраняющие причину судорог, при соединяют в более поздний период, когда причина судорог будет установлена.

Таким образом, лечение судорог - этиопатогенетическое.

В первую очередь вводят противосудорожные препараты из группы, слабо угнетающих дыхание. И том случае, если они не вызывают эффекта, то в комбинации с ними или отдельно применяют противосудорожные препараты из группы сильно угнетающих дыхание. При возникновении выраженного и продолжительного угнетения дыхания подкожно вводят непрямой третичный холиномиметик - физостигмин (эзерин), и до восстановления самостоятельного дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

В крайних случаях, когда устранить судороги перечисленными выше препаратами не удается, вызывают наркоз гексеналом (при необходимости для восстановления дыхания вводят бемегрид и кальция хлорид) или осуществляют миорелаксацию недеполяризующими миорелаксантами (при необходимости для восстановления дыхания вводят прозерин), при этом больного переводят на искусственное дыхание.

С профилактической целью противосудорожные препараты назначают в меньших дозах и чаще внутрь.

Некоторые особенности применения противосудорожных средств.

Натрия оксибутират нельзя вводить больным с судорожным синдромом, возникшим на фоне артериальной гипертензии, так как препарат может спровоцировать гипертонический криз. Назначение натрия оксибутирата вместе с дроперидолом или фенобарбиталом усиливает и удлиняет действие первого, при этом его дозу снижают на 50%.

Лидокаин опасно назначать больным с печеночной и почечной недостаточностью. Кумуляция препарата и особенно его метаболитов быстро приводит к выраженной артериальной гипотензии (из-за блокады симпатических ганглиев), дизартрии, затруднению глотания, нарушению дыхания, психозу, судорогами и коме.

Магния сульфат как противосудорожное средство применяют редко, преимущественно при судорогах, связанных с гипомагниемией, отеком мозга или артериальной гипертензией. У препарата очень небольшая широта терапевтического действия. Терапевтический уровень магния в сыворотке крови составляет от 3 до 4 ммоль/л. При внутривенном введении необходим контроль за возможным токсическим действием магнезии: каждый час следует проверять коленные рефлексы (должны определяться), частоту дыхания (должна быть не менее 15—16 раз в минуту) и почасовой диурез (должен быть не менее 30 мл/ч).

Хлоралгидрат нельзя назначать больным с выраженной сердечной и печеночной недостаточностью, так как один из метаболитов данного препарата — трихлоруксусная кислота обладает выраженным кардио- и гепатотоксическим действием. Следует отметить неудобства введения препарата через прямую кишку больным с судорогами.

Фенобарбитал и барбамил применяют при невыраженных судорогах, так как терапевтический эффект развивается медленно. Хороший противосудорожный эффект возникает от сочетания барбитурата с сибазоном. Обычно начинают терапию с последнего, тогда судороги можно устранить быстро, и доза барбитурата может быть уменьшена в 2 раза, что снижает опасность угнетении дыхания.

Фенобарбитал (люминал) назначают для профилактики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных (например, при несовместимости эритроцитарных Rh и AВО антигенов у матери и плода), так как он стимулирует синтез ферментов печени (цитохромов P 450, глюкуронилтрансфераз), участвующих в обезвреживании билирубина. Этот же эффект используют для лечения некоторых видов наследственных пигментных генатозов - ювенильной перемежающейся желтухи Мейленграхта (синдрома Жильбера) и родственной по патогенезу негемолитической ядерной желтухи II типа (синдрома Криглера—Найяра II типа), в основе которых лежит главным образом нарушение глюкуронидизации билирубина в гепатоцитах вследствие генетически обусловленной недостаточности глюкуронилтрансферазы.

Гипербилирубинемия опасна потому, что билирубин в форме кислоты легко взаимодействует с мембранами клеток, образует комплексные соединения с их фосфолипидами и затем проникает в клетки, нарушая их обмен и приводя к гибели. Происходит это в разных тканях, но наиболее опасна билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха), следствием ко горой может быть гибель человека или его инвалидизация из за тяжелых нарушений в структуре и функции преимущественно подкорковых образований. Повреждение мозга у новорожденных происходит при уровне непрямого билирубина в плазме крови 10—25 мг%, тогда как у взрослых лишь при 40—45 мг% и даже выше. Это объясняется возрастными особенностями. Так, у новорожденных более проницаем гематоэнцефалический барьер; в мозге отсутствуют лигандины, связывающие билирубин и билирубиноксидазы; последние инактивируют билирубин и ограничивают его токсичность; в то же время в мозге новорожденных содержится больше ганглиозидов и сфингомиелина, к которым билирубин имеет большое сродство.