Снотворные средства

29.09.2016
Снотворные средства — это лекарственные вещества, способствующие засыпанию и (или) нормализующие длительность и глубину сна при его нарушении.

Различают два поколения снотворных средств.

• Первое поколение:

— барбитураты длительного действия (фенобарбитал = люминал, барбитал = веронал);

— барбитураты средней продолжительности действия (барбамил, этаминал = нембутал);

— производные гамма аминомасляной кислоты (натрия оксибутират и фенибут);

— метаквалон;

— глутетимид (ноксирон);

— винилбитал (спеда);

— этхловинол (аравинол);

— бромизовал (бромурал);

— хлоралгидрат.

• Второе поколение:

— бензодиазепины средней продолжительности действия (нитразепам = эуноктин = радедорм = неозепам, флунитразепам рогипнол, флуразепам = далмадорм, лоразепам = тиван, темазепам = ленал);

— бензодиазепины короткого действия (триазолам = сомнетон = хальцион, мидазолам = флормидал);

— производное циклопирролонов (зопиклон = имован);

— производное имидазопиридина (золпидем = ивадал).

Снотворные второго поколения, в отличие от препаратов первого поколения, практически не нарушают структуру сна (не укорачивают фазу быстроволнового сна); после пробуждения у человека почти не сохраняется сонливость; у них больше широта терапевтического действия и очень небольшое влияние на обмен веществ; при длительном применении физической зависимости, как правило, не развивается.

В ряде монографий и справочников 1-триптофан относят к третьему поколению снотворных средств. Он является предшественником серотонина, в основном тормозного медиатора ЦНС. Препарат способствует засыпанию, возникновению сна нормальной глубины и продолжительности без нарушения его структуры. У него большая терапевтическая широта действия, нежелательных эффектов не отмечено. Однако при использовании данного препарата может возникнуть синдром эозинофилин-миалгии, сопровождающийся возникновением сильных мышечных болей, рабдомиолизом и даже гибелью пациентов. Предполагают, что возникновение этого синдрома связано с плохой очисткой препарата от примесей. В настоящее время применение 1-триптофана в качестве снотворного ере детва ограничено.

В последнее время в качестве снотворного препарата стали применять мелаксен (мелатонин), ускоряющий засыпание, уменьшающий число ночных пробуждений и улучшающий утреннее самочувствие. Кроме того, отмечено, что данный препарат способствует адаптации организма к перемене климатогеографических зон и часовых поясов, а также проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Однако в редких случаях возможна утренняя сонливость. Мелаксен не рекомендуют к применению при беременности и в период лактации, детям, больным лейкемией и лимфомой, больным с аутоиммунными заболеваниями и с выраженными нарушениями функции печени и почек. Мелаксен назначают внутрь по 1/2—1 таблетке (максимально до (> мг) на 30 40 мин перед сном один раз вдень. Этот препарат можно отнести к препаратам выбора у больных с «апноэ во сне» в качестве причины инсомнии и невозможности полисомнографической верификации. Кстати, в этом случае применяют и доксиламин (донормин) - Н1-гистаминоблокатор.

Сон это физиологическое угнетение сознания, регулируемое биологическими часами (суточным ритмом).

В структуре сна выделяют две фазы:

1. Медленноволновой (ортодоксальный, или обычный; переднемозговой, или диэнцефальный) сон. Он характеризуется возникновением сонных веретен и К-комплексов, а также медленными дельта-волнами на ЭЭГ. Во время медленного сна глазные яблоки неподвижны, мышечный тонус сохранен, мышцы подчелюстной области напряжены, замедлена частота дыхания и сердцебиения, артериальное давление понижено, секреция и перистальтика желудочно-кишечного тракта угнетена, повышена секреция гормона роста, тестостерона (у мужчин) и прогестерона (у женщин).

Люди, разбуженные в эту фазу сна, воспринимают ее как «мыслительную».

Дефицит медленноволнового сна вызывает чувство хронической усталости, тревоги, снижение умственной работоспособности, двигательную неуравновешенность.

2. Быстроволновой (парадоксальный, заднемозговой, или ромбэнцефалический) сон. Он характеризуется быстрыми волнами (пилообразный тета-ритм) на ЭЭГ. Во время парадоксального сна отмечают «вегетативную бурю»: быстрое движение глазных яблок, возникновение снов, расслабление мышц; частота дыхания увеличена, может быть тахикардия, артериальное давление повышено или нестабильно, увеличена секреция глюкокортикоидов.

Люди, разбуженные в этот период сна, воспринимают свое состояние как дремлющее.

Дефицит быстроволнового сна может стать причиной снижения короткосрочной памяти, повышенной возбудимости, неврозов и даже психозов.

Нормальный ночной сон представляет собой чередование циклов медленного (около 90 мин) и быстрого (около 20 мин) сна. У детей первых месяцев жизни, наоборот, 75—80% времени приходится на быстрый и только 20% — на медленный сон. В течение ночи происходит смена около 4—6 таких циклов.

Причины нарушений сна (диссомнии) различны:

- физиологические — из-за изменений нормального биоритма — десинхроноза (ночные дежурства, перелет в другой часовой пояс);

- психологические — из-за повышенного беспокойства, положительных или отрицательных эмоций, напряженной умственной деятельности в течение дня, особенно вечером;

- патологические — из-за болей, кашля, зуда и т. п.;

- психиатрические — из за страха, депрессии, бреда, галлюцинаций;

- фармакологические — из-за употребления лекарственных средств, повышающих нозбудимость центральной нервной системы;

- при специальных синдромах ночные апноэ, насильственные движения конечностей, ночной миоклонус и т. п.;

- идиопатические без видимых причин.

Выделяют несколько типов диссомнии: эпизодическая (длительностью до 1 недели), кратковременная (длительностью 1—3 недели) и хроническая (более 3 недель).

Эпизодическая диссомния чаще всего является следствием эмоционального стресса обыденной жизни, чрезвычайных ситуаций, десинхроноза, реакции личности на соматическое заболевание.

Кратковременная диссомния наиболее часто возникает при расстройствах адаптации, реакциях горя (тяжелой утраты), хронических соматических заболеваниях, при хроническом болевом синдроме, апноэ, синдроме «беспокойных ног», при ночном миоклонусе, кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом.

Хроническая диссомния часто не является самостоятельным расстройством, а включена в структуру других психических и соматических заболеваний. Кроме того, к хронической диссомнии может привести злоупотребление психоактивными средствами (психостимуляторы, поотропы, антидепрессанты и др.), а также гормональными препаратами, антибиотиками, симпатомиметиками, некоторыми антигипертензивными и антиаритмическими средствами и т. п.

Виды нарушений сна при разных диссомниях тоже могут быть раз личными: пресомнические — нарушен только процесс засыпания; интрасомнические — поверхностный сон, частые пробуждения, чувство непрекращающейся умственной деятельности, кошмарные сновидения; постсомнические — раннее пробуждение, возможна последующая сонливость.

Приблизительно в 30% случаев пресомнические расстройства сочетаются с интрасомническими, а в 10% случаев — с постсомническими.

Выбор снотворного средства в некоторой степени зависит от причины и, особенно, от вида нарушения сна.

Идеальное снотворное должно быть удобно для применения, иметь приятный вкус и запах; действовать быстро (через 10—15 мин); вызывать достаточно глубокий и продолжительный (6—8 ч) сон, не нарушая его структуру; у препарата должна быть большая широта терапевтическою действия; его применение не должно сопровождаться нежелательным и реакциями, кумуляцией, привыканием, психической и физической зависимостью (наркоманией). К сожалению, такого препарата на сегодняшний день не существует.

Фармакодинамика. Снотворные средства обладают высокой степенью сродства к местам связывания на рецепторном комплексе гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе. Барбитураты, бензодиазенины и другие препараты облегчают связывание ГAMK с ее рецептором, что приводит к раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов. Барбитураты, кроме того, угнетают освобождение ацетил холина из пресинаптических окончаний. Натрия оксибутират и фенибут имитируют действие ГАМК. Раньше других структур происходит угнетение ретикулярной формации ствола головного мозги (в которой импульсы передаются по полисинаптическим путям), подавляется ее активирующее влияние на кору головного мозга, что и вызывает гипноседативный эффект.

Зопиколон — препарат с более избирательным действием, чем барбитураты и бензодиазепины. Его эффект связан со специфическим агонистическим действием на омега, и омега2-бензодиазепиновые рецепторы центральной нервной системы, являющиеся частью «макромолекулярного ГАМК рецепторного комплекса», влияющего на хлорные каналы. При этом препарат практически не влияет на омега5-бензодиазепиновые периферические рецепторы.

Золпидем еще более селективное снотворное средство, так как оно является агонистом только омега, рецепторов. Поэтому у него снотворно седативная активность во много раз выше, чем противосудорожная и миорелаксирующая.

Фармакологические эффекты. Большинство снотворных средств в зависимости от дозы могут вызвать угнетение центральной нервной системы разной глубины: от легкого седативного, снотворного до противосудорожного и даже до состояния наркоза.

К сильным снотворным средствам относят: метаквалон (сон наступает через 15—30 мин и продолжается 6—8 ч), хлоралгидрат (эффект возникает через 10—20 мин, длится 5—7 ч), барбитураты средней продолжительности действия — барбамил, этаминал (эффект развивается через 10—20 мин и длится 4—6 ч) и барбитураты длительного действия — фенобарбитал, барбитал (эффект возникает через 30—60 мин и длится 8 ч и более), бензодиазепины средней продолжительности действия — лоразенаМ, флунитразепам (эффект — через 20—40 мин, продолжается — 6 К ч) и бензодиазепины короткого действия — триазолам и мидазолам (эффект через 10—20 мин, длится 2—3 ч), производные ГАМК — натрия оксибутират и фенибут (эффект — через 20—30 мин, длится от 3 до 8 ч).

Снотворные средства умеренной силы, глутетимид, винилбитал, этхловинол — начало действия этих препаратов через 30—40 мин, продолжительность — от 8 до 10 ч; бензодиазепины средней продолжительности действия — флуразепам, нитразепам, темазепам, а также производное циклопирролонов — зопиклон (эффект этих препаратов развивается через 10—20 мин и длится 2—3 ч); производное имидазопиридина — золпидем (эффект через 10—20 мин, продолжительность действия — 6 ч).

К легким снотворным средствам относят бромизовал (начало действия через 30—60 мин, продолжительность 6—8 ч).

Фармакокинетика большинства снотворных средств изучена недостаточно.

Меткавалон назначают внутрь за полчаса до сна. При раннем пробуждении принимают ночью. Он хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Препарат подвергается биотрансформации в печени (90%).

Глутетимид принимают внутрь за 30 мин до сна. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; легко проникает через гистогематические, в том числе через гематоэнцефалический барьер; из организма выделяется преимущественно почками. При повторном применении препарат индуцирует активность микросомальных ферментов печени.

Бромизовал назначают внутрь перед сном. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, при поступлении в кровь отщепляется незначительное количество брома, оказывающего самостоятельный эффект.

Зопиклон назначают внутрь перед сном. Он быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Период полуэлиминации 3,5—6 ч. Повторные приемы не сопровождаются кумуляцией препарата или его метаболитов. При почечной или печеночной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования.

Золпидем назначают внутрь перед сном за 10—30 мин. Биодоступность составляет около 70%, связывание с белками плазмы крови 92%. Биотрансформация препарата происходит в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой (56%) и калом (37%). Период полуэлиминации является одним из самых коротких среди снотворных и в среднем равен 2,4 ч, поэтому у препарата нет последействия и не происходит его кумуляции. При печеночной недостаточности требуется коррекция режима дозирования. Кстати, самый короткий период по луэлиминации отмечен у нового препарата залеплона, клинико-фармакологическая характеристика которого похожа на золпидем.

Пик концентрации препарата в плазме крови наступает уже через 1,5 ч.

Фармакокинетика винилбитала и этхловинола не изучена.

Взаимодействие. Снотворные средства усиливают угнетающее действие на центральную нервную систему седативных препаратов, этанола, транквилизаторов, нейролептиков, противосудорожных и противоэпилептических средств. При одновременном назначении с психостимуляторами или анальгетиками происходит взаимное ослабление эффекта.

Глутетимид и барбитураты индуцируют биотрансформацию эндогенных (витамины, гормоны и пр.) и экзогенных (лекарственные средства и пр.) веществ в печени.

Снотворное действие бромизовала усиливается, а барбитуратов снижается при одновременном назначении амидопирина.

Нежелательные эффекты

• Постсомнические расстройства: вялость, сонливость, головная боль, мышечная слабость, нарушение координации, быстрая утомляемость, задержка эякуляции, нарушения менструального цикла; у некоторых больных психомоторное возбуждение, ярость, агрессия (результат кумуляции и наличия у препаратов последействия).

• Раздражительность, неврозы и даже психозы (результат укорочения парадоксальной фазы сна).

• Межобластная анемия, нейтропения, тромбоцитопения, геморрагии и рахитоподобные остеопатии (результат ускоренного метаболизма витаминов Вс, D и К в печени под влиянием главным образом барбитуратов). Кстати сказать, барбитураты, назначенные в конце беременности матери или вскоре после рождения ребенка, снижают уровень андрогенов в плазме крови мужских плодов и новорожденных мальчиков, нарушая этим последующее развитие гипоталамо гипофизарно гонадной системы, что может сказаться отрицательно на половом созревании и половой активности юноши и мужчины.

• Психическая и физическая зависимость (наркомания) — результат длительного употребления снотворных средств.

Все вышеназванные нежелательные реакции в наибольшей степени выражены и чаще возникают при использовании снотворных первого поколения.

• Толерантность (при длительном назначении).

• Симптомы лишения (абстиненции): раздражительность, потливость, страх, нервозность, нарушения засыпания, расстройство зрения, ортостатическая гипотензия, судороги (результат быстрой отмены препаратов, особенно короткого действия, после длительного их назначения). Данные симптомы нарастают к 3—4-му дню после отмены препарата, а затем, как правило, за 2—4 недели полностью исчезают.

• Диспепсические расстройства (металлический вкус во рту, тошнота, рвота).

• Аллергические реакции (крапивница, сыпь, реже — гепатит, артралгия).

• Явления бромизма (слюно- и слезотечения, уменьшение секреции желудочного сока, снижение памяти и внимания и т. п.) — возникают при длительном применении бромизовала.

Оценку эффективности и безопасности применения снотворных средств осуществляют на основании динамики состояния больного и не желательных реакций на препарат. Для определения фаз сна и их продолжительности используют показатели полисомнограммы (ЭЭГ, ЭОГ, ЭМГ).

Показания к применению. Бессонница (пресомнические, интрасомнические и постсомнические варианты).

Следует подчеркнуть, что снотворные — это средства симптоматической терапии, поэтому крайне важным в такой ситуации является устранение причины, вызвавшей нарушения сна.

Длительное применение снотворных препаратов не рекомендуют; курс лечения не должен превышать 4 недели. Предпочтение отдают препаратам второго поколения. Однако препараты первого поколения целесообразно назначать пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы для предотвращения возникновения аритмий, спазма коронарных сосудов и подъема артериального давления во время сна.

Отменять снотворные средства необходимо постепенно, желательно в течение одной недели.

Больные, у которых восстановить ночной сон не удается, компенсируют его, как правило, послеполуденным сном (сиестой). Если такой возможности нет, возникает сонливость в течение дня, что создает серьезные проблемы для работающих людей. В гаком случае для борьбы с сонливостью применяют модифинил (модиодил).

После нормализации сна может возникнуть другая проблема храп. Поэтому целесообразно и конце данного раздела обсудить возможность его фармакологической коррекции.

Храп — это звуковой феномен, возникающий при биении друг о друга мягких структур глотки на фоне прохождения струи воздуха через суженные дыхательные пути. Возникновение храпа связывают с расслаблением мышц языка и неба. Стенки глотки при этом втягиваются внутрь, происходит сужение просвета дыхательных путей и возникает вибрация расслабленной глотки.

Храп повышает в несколько раз риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, артериальной и легочной гипертензии, а также снижает либидо и является причиной синдрома обструктивного апноэ сна (остановки дыхания).

Для предотвращения или уменьшения интенсивности храпа, а также и составе комплексной терапии во время обострений воспалительных процессов глотки (тонзиллит, фарингит) применяют препарат слипекс. В состав слипекса входят: метилсалицилат (стимулирует и тонизирует дряблые мышцы мягкого неба и язычка, обладает местным противовоспалительным эффектом), масло мяты перечной и эвкалиптол (оказывают обезболивающее, антисептическое и местноанестезирующее действия), а также ментол (стимулирует лимфодренаж, освежает, расслабляет и снимает отек, обладает легким обезболивающим и антисептическим действием). Продолжительность действия препарата около 8 ч.

Слипекс (спрей для местного применения) назначают: 1) при храпе (один раз в день перед сном препарат распыляют на заднюю стенку глотки 2—3 раза; необходимо воздерживаться от приема еды и питья за 30 мин до использования лекарственного препарата; курс лечения 4 недели); 2) при обострении тонзиллита, фарингита (применяют 3 раза в су тки в течение 10 дней).