Средства, устраняющие дефицит эндогенного дофамина в нейронах паллидирной системы

29.09.2016
Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Препараты данной группы являются предшественниками эндогенного дофамина. Они, проникая в центральную нервную систему, попадают в пресинаптические окончания дофаминергических нервов, где и подвергаются декарбоксилированию, превращаясь в дофамин, тем самым пополняя запасы медиатора и базальных ганглиях (черная субстанция, бледный шар, красное ядро). Известно, что к моменту появления клинических признаком заболевания уровень дофамина и нейронах паллидарной системы снижается почти на 80%. Сам дофамин не может быть использован для этой цели, так как плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Леводопа и ее препараты устраняют или уменьшают гипокинезию, постуральные расстройства и в меньшей степени — ригидность, практически не влияя на тремор и другие симптомы паркинсонизма.

Фармакокинетика. Леводопу и ее препараты назначают внутрь но время или сразу после еды, так как в этом случае меньше опасность возникновения диспепсических расстройств. Таблетки или капсулы не следует разжевывать или измельчать. Леводопа хорошо и быстро всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки. Биоусвоение разных лекарственных форм (капсулы, таблетки, диспергируемые таблетки) колеблется от 50 до 90%. Необходимо учитывать, что большое потребление белка мешает всасыванию данных препаратов.

Максимальная их концентрация в плазме крови наблюдается через 1—2 ч. Леводопа не связывается с белками плазмы крови; объем ее распределения составляет 57 л. Она проникает через гематоэнцефалический барьер. Неизвестно, попадает ли леводопа в молоко матери. Кратность назначения препарата — 3—4 раза в день.

Леводопа биотрансформируется в организме двумя основными (до карбоксилирование и ортометилирование) и двумя дополнительными (трансаминирование и окисление) путями.

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу и дофамин. Моноаминоксидаза Б вызывает окисление и инактивацию дофамина. Главным конечным продуктом этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехолортометилтрансфераза метилирует леводопу с образованном 3-ортометилдоны.

Выделяется леводопа из организма в значительной степени в виде метаболитов почками (свыше 75%), частично с калом.

Часть поступившей в организм леводопы превращается в дофамин по в центральной нервной системе, а в периферических тканях (печени, почках, кишечнике). Вследствие быстрого метаболизма леводопы ее период полуэлиминации около 1 ч. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы, так как не проникает в мозг, кроме того, он обусловливает возникновение большинства периферических нежелательных эффектом.

Для уменьшения периферического декарбоксилирования применяют леводопу со специальными ингибиторами дофа декарбоксилазы, не про пикающими через гематоэнцефалический барьер. В качестве таких ингибиторов используют карбидоиу и бенсеразид.

Комбинированными препаратами, содержащими ингибиторы декарбоксилирования, являются наком и мадопар.

Нежелательные эффекты:

• Периферические эффекты: тошнота, рвота, анорексия, нарушения ритма сердца, ортостатическая гипотензия, стимуляция развития злокачественной меланомы.

• Центральные эффекты: хореические гиперкинезы, мышечная дистония, миоклонии, нарушения сна, психические расстройства, провокация эпилептических припадков.

Все эти осложнения обратимы и могут быть нивелированы снижением дозы леводопы и (или) назначением соответствующих препаратов. Например, при тошноте и рвоте - метаклопрамида или домперидона; при хореических гиперкинезах и мышечной дистонии — антихолинергических средств; при миоклонии — вальпроатов; при бессоннице — триазолама; при психозах — клозапина.

• При длительном приеме леводопы и ее препаратов через 3—5 лет возникают специфические двигательные расстройства, которые прогрессируют при продолжении лечения. К ним относят дискинезию и флуктуации моторики.

• Дискинезия (непроизвольные движения) связана с избыточной стимуляцией дофаминовых рецепторов, обусловленной повышением концентрации препарата в сыворотке крови и мозге. Она проявляется гиперкинезами. Для устранения дискинезии пика дозы необходимо снизить разовую дозу препарата и увеличить кратность приема. По утрам у больных может появляться дистония — результат существенного снижения концентрации леводопы в крови и мозге и недостаточной дофаминергической стимуляции. В этом случае целесообразно выбрать противопаркинсоническое средство длительного действия с контролируемым высвобождением леводопы.

К числу пролонгированных препаратов относят мадопар-HBS и синемет СР. Эти лекарственные средства обеспечивают более стабильную концентрацию леводопы в плазме крови и сохранение ее на более высоком уровне в течение более длительного времени (на 2—3 ч дольше), а также возможность более редкого назначения. Пролонгированные препараты леводопы могут тоже вызвать дискинезию, а также тошноту, сухость во рту, головокружение, спутанность сознания, хорею и галлюцинации.

При более поздней стадии болезни Паркинсона развивается дифазная дискинезия (дистония—улучшение—дистония), которую скорригировать еще сложнее, чем пикдозную дискинезию. Ненормальные движения, часто резкие, наблюдают независимо от того, увеличен уровень леводопы или уменьшен. Этот путь дискинезии может отвечать на более частое дозирование комбинированных препаратов леводопы, может быть полезным увеличение дозы, но обычно этот эффект кратковременный. Другая стратегия перевести пациента с дифазной дискинезией на агонисты в качестве первичной терапии, а затем дополнить режим низкими дозами комбинированных препаратов леводопы. Использование пролонгированных препаратов леводопы может осложнить этот вариант дискинезии в основном из за того, что низкий уровень леводопы в крови способствует развитию болезни больше, чем лечению дискинезии.

• Флуктуации моторики (или колебания от подвижности к неподвижности) могут быть представлены несколькими вариантами: феноменом «изнашивания», задержкой действия препарата, феноменом «включения выключения» и застывания.

• «Изнашивание» проявляется прогрессирующим снижением эффективности и длительности действия леводопы и обусловлено уменьшением чувствительности дофаминовых рецепторов. Для его преодоления увеличивают кратность приема препаратов леводопы, используют препараты леводопы пролонгированного действия.

• С вышеназванной причиной связана и задержка действия препарата, преодоление которой возможно путем повышения дозы леводопы или назначения агонистов дофамина.

• Феномен «включения—выключения» характеризуется периодически ми колебаниями реакции больных на леводопу. Вначале это проявляется феноменом «выключения» — продолжительность действия препарата все время уменьшается. В тяжелых случаях человек внезапно переключается от движения, обычно с дискинезиями, к полной неподвижности. При раз витии данного феномена нередко, хотя и на непродолжительное время, может оказаться полезным разделение дневной дозы препарата на не сколько более мелких приемов. Можно попробовать присоединить к леводопе агонист дофамина и (или) ингибитор ферментов, разрушающих эндогенный дофамин и дофаминомиметики, а также использовать вместо таблетированных или капсульных форм леводопы ее лекарственные фор мы с дозатором, в том числе порошковые, обеспечивающие более быстрое нарастание уровня препарата в крови, или лекарственные формы про лонгированного действия. Кстати сказать, биодоступность последних меньше, чем у обычных препаратов, и их доза обычно несколько больше,

• Застывания — неожиданная обездвиженность больных, которую можно устранить путем повышения дозы леводопы, назначения агонистов дофамина.