Средства, блокирующие холинорецепторы на нейронах стриарной системы

29.09.2016
Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Препараты обладают избирательным центральным холинолитическим действием, они блокируют как H-, так и М-холинорецепторы.

Центральные холинолитики ослабляют или предупреждают тремор, слюнотечение, меньше влияют на ригидность скелетных мышц, потоотделение, сальность кожи и практически не ликвидируют скованность движений (гипокинезию).

Фармакокинетика. Все препараты назначают внутрь.

При гиперсаливации до начала лечения их назначают после еды. При развитии сухости в полости рта в ходе лечения — до еды (если при этом He возникает тошнота). Центральные холинолитики хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5—2 ч. Связывание с белками — около 90%. Они хорошо проникают в разные ткани и жидкости, включая ликвор и грудное молоко. Препараты подвергаются биотрансформации в разных органах. Они достаточно быстро (через 8—12 ч) элиминируют из организма с по мощью почек и печени. Кумуляция препаратов наблюдается редко. Кратность назначения — 1—3, иногда 5 раз в сутки. Равновесная концентрация достигается через 24—48 ч.

Нежелательные эффекты. Они могут быть обусловлены периферическим M холиноблокирующим действием: сухость во рту, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, тахикардия, запор, затрудненное мочеиспускание, снижение памяти. При уменьшении дозы или при отмене препаратов вышеназванные осложнения, как правило, проходят. При передозировке — появляются нарушения со стороны цен тральной нервной системы (снижение памяти, возбуждение, бред, галлюцинации и т. п.). При длительном применении к названным препаратам развивается привыкание.

Взаимодействие противопаркинсонических средств друг с другом и с препаратами из других групп. Леводону без добавления ингибиторов дофа декарбоксилазы нельзя комбинировать с пиридоксином, так как последний повышает активность периферических декарбоксилаз и таким образом блокирует действие первой.

Леводопу не назначают одновременно с дифенином, нейролептиками и папаверином (из-за блокирующего влияния этих препаратов на дофаминовые рецепторы мозга ослабляется действие леводопы), а также с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) типа А (ниламид и др.) из-за опасности повышения артериального давления. В случае предшествовавшего назначения необратимых ингибиторов МАО типа А их прием должен быть прекращен не позднее чем за 14 дней до начала приема леводопы. Комбинирование леводопы с антигипертензивными средствами вызывает появление симптоматической ортостатической гипотензии.

Для усиление эффективности введение леводопы сочетают с прямыми или непрямыми дофаминомиметиками, а также с ингибиторами МАО типа Б (селегилин) и/или KOMT (энтакапоном, толкапоном). Комбини рованное назначение леводопы с центральными холинолитиками (циклодолом и др.) целесообразно при дрожательных формах паркинсонизма с выраженным слюнотечением, потоотделением и сальностью кожи, а пeроральное назначение периферических недеполяризующих третичных миорелаксантов (кондельфина, мелликтина, бетаэритроидина) - при повышенной ригидности скелетных мышц.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения противопаркинсонических средств.

Лабораторные: определение концентрации леводопы в плазме крови (терапевтический уровень составляет 4—5 мкг/мл); определение показателей, отражающих функцию печени (щелочная фосфатаза, аланинами нотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа, били рубин, мочевина крови).

Параклинические: электрокардиография, электроэнцефалография.

Клинические: учет динамики состояния больного и нежелательных ре акций на препарат.

Показания к применению (общие принципы фармакотерапии). Терапия паркинсонизма не проводится, если больной сохраняет трудоснособность и бытовую адаптацию, так как раннее «эффективное» лечение может обернуться и более ранним развитием нежелательных эффектов лекарственных препаратов, борьба с которыми значительно сложнее, чем само лечение заболевания.

Лечение первичного, вторичного и лекарственного паркинсонизма симптоматическое. Эффекты противопаркинсонических препаратов сохраняются практически только во время назначения и небольшого периода после их отмены.

Леводопу, ее комбинированные препараты (наком, мадопар), дофаминомиметики, ингибиторы ферментов МАО-Б или KOMT применяют при первичном и вторичном паркинсонизме, наследственных экстрапирамидных заболеваниях, характеризующихся акинеторигидным синдромом, при деформирующей мышечной дистонии. Однако эти препараты практически не действуют при лекарственном паркинсонизме. В последнем случае препаратами выбора являются центральные холинолитики (ере детва, блокирующие холинорецепторы на нейронах стриарной системы). В других случаях центральные холинолитики используют только как вспомогательные средства.

Из-за серьезных различий симптомов и ответа на лечение лекарственные режимы должны быть подобраны для каждого пациента индивидуально.

В настоящее время нет единого мнения о том, какой препарат назначать первым при болезни Паркинсона и вторичном паркинсонизме. Некоторые специалисты считают, что начинить лечение надо со стандартных схем использования леводопы, другие предлагают сначала назначать комбинированные формы леводопы или только дофаминовые агонисты (можно в сочетании с низкими дозами леводопы); третьи какое-то время проводят терапию одними ингибиторами ферментов (МАО и/или КОМТ), а затем присоединяют леводопу. Следует отметить, что агонисты дофамина и ингибиторы ферментов (МАО и/или КОМТ), применяемые в одиночку, существенно менее эффективны, чем леводопа и ее препараты, но и реже приводят к нежелательным реакциям.

Больные, получавшие ранее леводопу, должны до начала лечения накомом или мадопаром (комбинированными препаратами леводопы) прекратить не менее чем за 12 ч прием леводопы, а наком или мадопар принимать в первые дни в уменьшенных дозах. При переходе на терапию пролонгированными препаратами леводопы (синемет-СР, мадопар HBS) дозы последних должны быть назначены в количестве, обеспечивающем примерно на 10—30% больше леводопы в сутки.

Лечебный эффект противопаркинсонических средств развивается постепенно, улучшение состояния наблюдается обычно через 1—4 недели. Принимать препараты надо с кратковременными перерывами (один два дня каждую неделю) для предупреждения возникновения к ним толерантности. Отменять препараты на длительный срок не рекомендуют, по скольку это может повлечь серьезные и даже необратимые нарушения способности двигаться.

Для получения наилучшего терапевтического эффекта при наименьших побочных явлениях дозы препаратов должны подбираться индивидуально, начиная с относительно малой дозы с постепенным ее увеличением. Добиться улучшения движений удается у 50—60% больных. У остальных эффект мало выражен, но доза препаратов не может быть повышена из-за побочных явлений, поэтому приходится обращаться к другим способам лечения (например, к хирургическому).

Препараты нельзя отменять быстро после длительной терапии, так как могут резко усилиться симптомы заболевания.

Болезнь Паркинсона и вторичный паркинсонизм может самостоятельно сопровождаться бессонницей, депрессией, задержкой мочи, запорами, мышечными болями, дизартрией, сексуальными отклонениями, деменцией. Все это поддается, хотя и с большим трудом, лекарственной коррекции и требует специального симптоматического лечения.