Препараты, применяемые для местной анестезии

04.10.2016
Местные анестетики временно угнетают возбуждение афферентных нервных окончаний, а также генерацию и проведение нервных импульсов по волокнам, что приводит к потере всех видов чувствительности.

К данной группе препаратов относят:

• Местные анестетики, применяемые только для поверхностной (терминальной) анестезии: кокаин, дикаин (тетракаин, понтокаин), анестезин (бензокаин), пиромекаин (бумекаин).

• Местные анестетики, применяемые для проводниковой (в том числе паравертебральной, эпидуральной и каудальной), субарахноидальной спинномозговой и инфильтрационной анестезии: новокаин (прокаин), лидокаин (ксикаин, ксилокаин), тримекаин, бупивакаин (маркаин), бензофурокаин, мепивакаин (карбокаин, изокаин), этидокаин (дурапест), прилокаин (цитанест).

Основное требование, предъявляемое к препаратам для поверхностной анестезии, — хорошая растворимость в липидах. Это необходимо для того, чтобы они могли проникнуть до чувствительных нервных окончаний. Что касается препаратов для проводниковой, субарахноидальной спинномозговой и инфильтрационной анестезии, то они должны в первую очередь быть малотоксичны, так как их вводят парентерально и в достаточно больших количествах. Липидорастворимость у этих препаратом меньше, чем у препаратов, применяемых для поверхностной анестезии.

Фармакодинамика. Местные анестетики являются слабыми основаниями. Для клинического применения их обычно выпускают в виде солей, гак как это улучшает растворимость и повышает стабильность растворов. Для того чтобы препарат проявил свое местноанестезирующее действие, должен произойти гидролиз соли и освобождение основания, растворимого в липидах. Этот процесс протекает лишь в щелочной среде (pH тканей в обычных условиях составляет 7,35—7,40). Поэтому в воспаленных тканях местные анестетики не проявляют активности, так как в кислой среде (в очаге воспаления pH 5,0—6,0) гидролиза солей не происходит совсем или очень мало и основание, необходимое для специфического эффекта, не освобождается.

Липидорастворимые основания местных анестетиков имеют pH в пределах 8,0—9,0; они накапливаются в мембранах нервных волокон и их окончаний, где переходят в катионную ионизированную форму. После этого они связываются с рецепторами, расположенными на внутренней стороне поверхности клеточной мембраны.

Рецептор находится в натриевом вольтаж зависимом канале. Необходимо подчеркнуть, что скорость достижения препаратом рецептора зависит не только от липидорастворимости, но и от размера молекулы местного анестетика. После взаимодействия местного анестетика с рецептором проницаемость мембраны для ионов натрия снижается, что препятствует возникновению потенциала действия и, следовательно, зарождению в чувствительных окончаниях и проведению по нервным волокнам электрических импульсов.

Имеются данные о том, что местные анестетики снижают проницаемость и для ионов калия, кальция, участвующих в регуляции проницаемости мембран нервных волокон и их окончаний для ионов натрия. Cyществует также предположение, что уменьшение ионной проницаемости аксональных мембран может быть связано с влиянием анестетиков на поверхностное натяжение фосфолипидов, входящих в их состав.

Описанные выше процессы происходят не только на мембранах нервных волокон и их окончаний, но и в нейронах вегетативных ганглий и центральной нервной системы, в скелетных мышцах, миокарде, водите лях ритма сердца и пр. Резорбтивное влияние местных анестетиков на организм возникает в случае их всасывания или при непосредственном введении препаратов в ток крови.

Местные анестетики способны блокировать проведение возбуждения по всем нервным волокнам (чувствительным, вегетативным и двигательным), однако в различных концентрациях и с неодинаковой скоростью. Чувствительность разных нервных волокон зависит от степени их миелинизации и размера.

Наиболее чувствительны к лекарственным препаратам тонкие мякотные и безмякотные волокна типа А (дельта), В и С. В результате исчезает болевая и температурная чувствительность, наступает местное расширение сосудов вследствие блокады симпатических волокон.

Проведение других видов чувствительности (тактильной, ощущение давления, а также проприоцепция и выполнение двигательной функции) осуществляется с помощью толстых мякотных нервов типа А (альфа, бета и гамма), имеющих мощную шванновскую оболочку, через которую местные анестетики не проникают. Для прекращения проведения нервно го импульса по этим волокнам необходимо, чтобы блокада распространилась на 3 последовательных перехвата Ранвье. Чем толще нерв, тем больше расстояние между перехватами, и это частично объясняет большую резистентность толстых волокон к препаратам. Поэтому эти виды чувствительности угнетаются медленнее; в последнюю очередь блокируется проведение по двигательным нервам типа А (альфа).

Другая причина предпочтительной блокады чувствительных волокон связана с зависимостью действия местных анестетиков от характеристик деполяризации. Вызванная ими блокада более выражена при большей частоте и длительности деполяризации. Сенсорные, особенно болевые волокна, имеют высокую частоту импульсации и сравнительно длительный потенциал действия (более 5 мс). Двигательные волокна посылают импульсы с меньшей частотой и более коротким потенциалом действия (меньше 5 мс).

Однако названные правила дифференцированной блокады нервов иногда могут быть изменены, что связано с положением волокна в пучке. Так, в некоторых крупных нервных стволах двигательные волокна расположены по наружной поверхности и поэтому первыми контактируют с препаратом, который введен в окружающие ткани. Следовательно, в этих случаях блокада двигательных волокон может наступить раньше, чем чувствительных. Следует также отметить анатомическую особенность расположения нервных волокон в некоторых нервных стволах конечностей. В конечностях проксимальные чувствительные волокна часто расположены на наружной поверхности нерва, а дистальные — в его центре. Поэтому во время инфильтрационной блокады крупного нерва анестезия сначала развивается проксимально, а затем распространяется дистально, когда анестетик начинает проникать в центр нерва.

Восстановление проводимости по нервам происходит в обратном порядке: позже всего восстанавливается функция безмякотных волокон.

Фармакокинетика. Молекула большинства анестетиков содержит три основных фрагмента: ароматическую структуру, промежуточную цепочку и аминогруппу. Ароматическая структура определяет степень липофильности, а аминогруппа — специфичность действия. Средняя часть молекулы обычно представляет собой алифатическую цепочку, построенную но типу сложных эфиров или амидов, от нее зависит стойкость и длительность эффекта. К сложным эфирам ароматических кислот относит: кокаин, новокаин, дикаин, анестезин; к замещенным амидам кислот: лидокаин, тримекаин, пиромекаин, бупивакаин, бензофурокаин, мепивакаин, этидокаин, прилокаин.

Местные анестетики, обладающие высокой липидорастворимостью, назначают в виде локальной аппликации. Нанесение препаратов на области с богатым кровоснабжением приводит к их быстрой абсорбции и попаданию в кровь, а следовательно, прекращается действие препарата в месте аппликации и могут возникнуть нежелательные системные эффекты.

Местные анестетики, используемые для проводниковой или инфильтрационной анестезии, тоже абсорбируются в кровь, причем уровень препаратов в крови зависит от места введения. При этом их концентрация в плазме понижается в следующем порядке: при инъекции в межреберное > корешковое > эпидуральное пространства > в плечевое сплетение > в область седалищного нерва.

Действие местно-анестезирующих средств обычно развивается через 5 мин после их аппликации.

Совместное введение местных анестетиков с вазоконстрикторными средствами (например, с мезатоном) уменьшает их системную абсорбцию из места инъекции, а значит, с одной стороны, увеличивает местную концентрацию препаратов и их проникновение в нерв, что может существен но (до 50%) продлить действие анестетиков, с другой — значительно (в 2—3 раза) уменьшит!» уровень анестетика и плазме крови, а следовательно, и эффекты. Одновременное с анестетиками назначение сосудосуживающих средств особенно существенно увеличивает продолжительность эффекта препаратов среднего и короткого действия.

Местные анестетики, используемые для проводниковой анестезии, иногда вводят внутримышечно или внутривенно для лечения некоторых заболеваний (см. ниже).

В крови связывание с белками плазмы большинства препаратов колеблется около 50%, они адсорбируются также на эритроцитах. Местные анестетики распределяются во всех тканях, но прежде всего в хорошо кровоснабжаемых органах: сердце, почках, мозге, печени; затем в жировой и мышечной тканях. Препараты проникают через плацентарный барьер. Период полуэлиминации для амидных местных анестетиков составляет в среднем 2 ч, для эфирных — намного меньше (несколько минут).

Биотрансформация эфирных местных анестетиков осуществляется эстеразами крови, печени и тканевых жидкостей. Поэтому их период полуэлиминации короткий. Однако при генетически обусловленном дефиците эстераз-эффекты эфирных местных анестетиков существенно пролонгируются. Анестетики, имеющие в молекуле амидную связь, гидролизуются микросомальными ферментами печени. При этом скорость гидролиза разных препаратов весьма вариабельна: прилокаин (самая быстрая) > этидокаин > пиромекаин > лидокаин > тримекаин > бензофурокаин > мепивакаин > бупивакаин. При печеночной патологии, а также у боль пых с уменьшенным печеночным кровотоком, происходит кумуляция амидных местных анестетиков. Например, средний период полуэлиминации лидокаина может быть увеличен с 1,8 ч у обычных пациентов до 6 ч и более у больных с тяжелыми повреждениями печени.

Выведение местных анестетиков происходит с помощью почек главным образом в виде метаболитов (75—80%). При подкислении мочи (на пример, мясная диета) происходит ионизация неизмененных форм анестетика, последние легче выводятся с мочой, так как их реабсорбция в ка пальцах почек затруднена.

Продолжительность действия местных анестетиков является результирующей многих фармакокинетических процессов. Выбор местного анестетика во многом основывается на необходимой длительности анестезии. Например, для новокаина она составляет от 0,5 до 1 ч; для лидокаина, менивакаина, тримекаина, дикаина, пиромекаина — от 1,5 до 3 ч; для этидокаина и бунивакаина — от 3 до 6 ч.

Анестезирующий эффект препаратов, особенно короткой и средней продолжительности действия, можно пролонгировать, повышая их дозу или добавляя вазоконстриктор.

При повторных инъекциях местных анестетиков (особенно в области ограниченного буферного резерва, например в спинномозговую жидкость) возникает тахифилаксия, то есть снижается их эффективность. Это связано с тем, что повторные введения препаратов в виде гидрохлорида с pH 4,0—6,0 используют всю местную буферную емкость, вследствие чего не выделяется достаточного количества свободных оснований, диффундирующих через аксональные мембраны.

Взаимодействие. Местные анестетики назначают вместе с вазоконстрикторами (мезатоном, адреналином) для увеличения продолжительности их действия и уменьшения возникновения общих токсических эффектов, а также включают в премедикацию вместе с другими препаратами для усиления действия средств, применяемых с целью получения наркоза.

Лекарственные препараты (индометацин, циметидин, аминазин, левомицетин и др.), вызывающие депрессию микросомального окисления в печени, увеличивают продолжительность действия амидных местных анестетиков, и наоборот, средства (фенобарбитал, зиксорин, дифенин, бутадион, теофиллин и др.), ускоряющие процессы биотрансформации в печени, ее уменьшают.

Ингибиторы эстераз (прозерин, физостигмин и др.) увеличивают время действия эфирных местных анестетиков.

Назначение препаратов кальция приводит к повышению их внеклеточного уровня, что частично блокирует действие местных анестетиков за счет увеличения поверхностного потенциала мембраны, который переводит ее в состояние покоя. Наоборот, введение препаратов калия и повышение его внеклеточной концентрации деполяризует мембранный потенциал и стимулирует инактивацию, то есть усиливает эффект местных анестетиков.

Местные анестетики применяют вместе с другими лекарственными средствами с целью уменьшения болезненности при введении последних и удлинения срока их действия.

Нe рекомендуют одновременно использовать новокаин и сульфаниламидные препараты. Продуктом распада новокаина является параамино-бензойная кислота (ПАБК), которая входит в состав фолиевой кислоты. Для некоторых бактерий, не способных использовать готовую фолиевую кислоту, содержащуюся в растительных и животных тканях, ПАБК необходима для синтеза собственной фолиевой кислоты. По химическому строению ПАБК сходна с частью молекулы сульфаниламидов; вступая с последними в конкурентные отношения, ПАБК ослабляет их антибактериальное действие.

Назначение вместе с местными анестетиками препаратов, подкисляющих мочу (аскорбиновой кислоты и др.), приводит к задержке выведения первых из организма.

Нерационально системно назначать лидокаин, тримекаин, пиромекаин и некоторые другие анестетики одновременно с аймалином, бета-адреноблокаторами, амиодароном, верапамилом, хинидином и дифенином в связи с усилением кардиодепрессивного действия. Совместное применение местных анестетиков с новокаинамидом может вызвать галлюцинации, а с полимиксином В или с аминогликозидами — возможно усиление угнетающего влияния на нервно мышечную передачу.

Нежелательные эффекты

• Резорбтивное влияние местных анестетиков на центральную нервную систему: сонливость, слабость, головокружение, двигательная заторможенность, зрительные и слуховые нарушения. В более высоких концентрациях местные анестетики могут вызвать нистагм, дрожь, рвоту, и наконец, тонико-клонические судороги. Если и дальше повышать уровень анестетиков, то возбуждение может затем перейти в генерализованное торможение центральной нервной системы: паралич структур, регулирующих дыхание, коллапс.

Для профилактики судорог целесообразна премедикация бензодиазепинами (например, диазепамом = сибазоном). Для терапии судорог рекомендуют короткодействующие барбитураты (гексенал или тиопентал натрий), а также гипервентиляцию, которая повышает pH крови, что понижает содержание внеклеточного калия. Это гиперполяризует транс мембранный потенциал аксонов, что стимулирует развитие низкоаффинного состояния покоя натриевых каналов, приводящее к снижению сие темной токсичности местных анестетиков.

Гипервентиляция является основным средством борьбы с угнетением дыхания. Применять аналептики (коразол, бемегрид и др.) нельзя, так как возникает опасность провоцирования судорог.

Для ликвидации коллапса рекомендуют сосудосуживающие препараты (например, эфедрин) и кардиотонические средства: дофамин, добутамин или сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин).

Кстати, артериальная гипотензия может быть следствием и блокады Н-холинорецепторов в вегетативных ганглиях. У некоторых людей с генетически обусловленной недостаточностью или качественными особенностями бутирилхолинэстеразы нарушается метаболизм эфирных местных анестетиков. У таких больных от введения даже обычной дозы препаратов может быть тяжелый коллапс.

• Во время спинномозговой анестезии при локальном воздействии анестетиков может возникнуть двигательный паралич с нарушением дыхания, а блок вегетативных нервов сопровождается артериальной гипотензией.

• При внутривенном введении местных анестетиков возможна рвота, озноб, аритмии, сердечная недостаточность. Наиболее опасен бунивакаин, блокада натриевых каналов которым усилена большей длительностью потенциала действия миокардиоцитов по сравнению с нервными волокнами. В отличие от лидокаина и других анестетиков блокирующий эффект бупивакаина проявляется и при нормальной частоте сердечных сокращений. При интоксикации анестетиками на ЭКГ отмечают: медленный идиовентрикулярный ритм с широкими комплексами QRS и электромеханической диссоциацией. Реанимацию в этом случае проводят введением натрия бикарбоната, гипервентиляцией, адреналином, атропином, бретилиумом (орнидом).

• При внутримышечном введении анестетиков (чаще бензофурокаи на) может быть жжение в месте инъекции.

• Аллергические кожные реакции (шелушение, крапивница, дерматит и др.), а также бронхоспазм и ангионевротический отек возникают, как правило, при применении сложных эфиров ароматических кислот, Амидные местные анестетики не биотрансформируются до дериватов парааминобензойной кислоты (продуктов, вызывающих гиперчувствительные реакции), поэтому назначение препаратов этой группы сопровождается аллергическими реакциями крайне редко.

• Местные анестетики могут вызнать псевдоаллергические реакции.

• Эйфоригенный эффект (и наибольшей степени выражен у кокаина).

• Цианоз - результат введения больших доз прилокаина, при биотрансформации которого образуется метаболит о толуидин, способный переводить гемоглобин к метгемоглобин. При повышении уровня метгемоглобина в крови более 50 мг/л у больных с заболеванием сердца или легких может возникнуть декомпенсация: рвота, боли в грудной клетке и животе, головокружение, угнетение сознания. В этих случаях применяют восстановители типа метиленового синего или аскорбиновой кислоты.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения местных анестетиков: учет динамики состояния больного и нежелательных реакций на препараты.

Показания к применению

• Для поверхностной анестезии используют, как правило, 0,25—0,5%-ные растворы препаратов: для анестезии роговицы глаза (удаление инородных тел, измерение внутриглазного давления и т. п.), носовых ходов (при интраназальной интубации и т. п.), пищевода (при зондировании желудка и т. п.), уретры (при цистоскопии и т. п.), кожных покровов (при зуде, ожогах и т. п.) и пр.

Следует отметить, что анестезин плохо проникает через неповрежденные слизистые оболочки и кожу. Поэтому он эффективен лишь при повреждении поверхностных слоев названных тканей, и его применяют для обезболивания раневых и язвенных поверхностей. В форме свечей его назначают при заболеваниях прямой кишки (геморрой, трещины, зуд). Егo принимают внутрь (в виде порошка, таблетки) при рвоте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудка, а также при язвенной болезни желудка.

Кокаин применяют редко из-за его высокой системной токсичности и быстрого возникновения к нему болезненного пристрастия — наркомании (кокаинизма). Этот препарат представляет интерес с исторической точки зрения, так как является родоначальником группы местных анестетиков.

• Для проводниковой анестезии используют 1—2%-ные растворы препаратов: при обезболивании во время оперативных вмешательств; после операций (вместо анальгетиков); для ликвидации тормозных симпатических влияний на перистальтику кишечника (например, при перитоните) и ее восстановления; для устранения фантомных болей в конечностях.

Необходимо подчеркнуть, что у детей только 6—8% оперативных вмешательств (обычно кратковременных и не очень болезненных) проводят под местной анестезией. Чаще эти вещества применяют в сочетании со средствами общей анестезии.

• Для спинномозговой анестезии чаще используют 2—5%-ные растворы препаратов. Спинномозговая анестезия — один из вариантов проводниковой анестезии. В этом случае растворы обезболивающих веществ вводят между остистыми отростками верхних поясничных позвонков под твердую мозговую оболочку (субдуральная анестезия) для воздействия на задние (чувствительные) корешки спинного мозга. Особо выделяют субарахноидальную спинномозговую анестезию для непосредственного воздействия на мозговую ткань. Эти виды обезболивания достаточно эффективны при урологических и торакоабдоминальных операциях. Инъекцию делают атравматической иглой диаметром менее 0,4 мм с конусовидным концом типа «pencil point». Это необходимо потому, что отверстие в твердой мозговой оболочке плохо затягивается. Поэтому через него может сочиться ликвор с развитием перепадом внутричерепного давления и появлением тяжелой головной боли. При объеме инъекции более 1 мл необходимо удалять соответствующее количество ликвора.

Паравертебральным, эпидуральным и каудальным способами введения препаратов, как правило, не достигается полноценное обезболивание при операционном разрезе, но обеспечивается хорошая послеоперационная анальгезия.

• Для инфильтрационной анестезии используют чаще 0,25—0,5%-ные (иногда 1%-ный) растворы препаратов. Она достигается послойным пропитыванием тканей раствором местного анестетика, начиная с кожи. При этом препарат воздействует и на нервные волоконца, и на их окончания.

Инфильтрационную анестезию применяют при проведении небольших операций даже у новорожденных и детей грудного возраста (особенно в тех случаях, когда нельзя пользоваться общими анестетиками). Чтобы замедлить всасывание анестетиков из мест введения и удлинить эффект, к их растворам (особенно к новокаину) добавляют раствор сосудосуживающих средств, например адреналина гидрохлорида (0,1%) — 1 каплю на 2—10 мл раствора анестетика.

• Местные анестетики, применяемые для проводниковой анестезии, назначают с целью получения резорбтивного действия, для лечения раз личных патологических состояний. Так, в виде внутримышечных инъекций их 2%-ный раствор применяют при некоторых заболеваниях, чаще встречающихся в пожилом возрасте: эндартериит, спазмы коронарных сосудов и сосудов мозга, гипертоническая болезнь, заболевания суставов ревматического и инфекционного происхождения и т. д. Можно вводить 0,25—0,5%-ные растворы препаратов в околопочечную клетчатку (пара нефральная блокада по А.В. Вишневскому) с целью ослабить рефлекторные реакции, возникающие при развитии патологических процессов в почках. Как анальгетические средства их рекомендуют вводить внутримышечно или внутривенно при панкреатите, перитоните, печеночной или почечной коликах, остром плеврите, заболеваниях и травмах периферической нервной системы. При вышеперечисленной патологии местные анестетики применяют для блокирования вегетативных ганглиев (результат «стабилизации» мембран пресинаптических окончаний) и нервных волокон, а также для оказания угнетающего влияния на центральную нервную систему и получения противошокового эффекта.

Наконец, лидокаин (2—10%-ные растворы), реже — другие препараты, вводят внутривенно (вначале струйно, затем капельно) в качестве питиаритмического или противосудорожного средства. Эти эффекты обусловлены главным образом его стабилизирующим влиянием на мембраны клеток проводящей системы сердца и скелетных мышц, а также центральной нервной системы. В качестве противоаритмического средства лидокаин применяют при остро развивающихся желудочковой экстрасистолии и тахикардии на фоне сердечной недостаточности, инфаркта, отравления сердечными гликозидами; с профилактической целью лидокаин используют только при наличии предвестников фибрилляции желудочков (ранние экстрасистолы высокой градации, спаренные экстрасистолы, «пробежки» желудочковых экстрасистол).