Наркотические анальгетики

04.10.2016
Наркотические анальгетики (апиоиды) лекарственные средства, оказывающие центральное, обратимое, дозозависимое и избирательное болеутоляющее действие.

Главным эффектом препаратов данной группы является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания.

Наркотическими препараты называют потому, что при повторных введениях к ним развивается психическое и физическое пристрастие (зависимость) наркомания.

В группе наркотических анальгетиков выделяют:

• Омнопон — смесь более 20 алкалоидов опия2.

• Алкалоиды опия — производные пиперидинфенантрена (морфин, кодеин и др.).

• Полусинтетические аналоги морфина (этилморфин, гидрокодон и др.). Эти препараты созданы на основе химической структуры морфина, в которой фенольный гидроксил замещен другими радикалами.

• Синтетические заменители морфина (промедол = тримепередин, метадон = долофин, фентанил = сентонил = сублимейз, суфентапил = суфента, алфентанил = алфента, пиритрамид = дипидолор, эс-тоцин = дименоксадол, оксиморфон = нуморфан, гидроморфон = дилаудид, леворфанол = леводроморан, пропоксифен = дарвон, тилидин = валорон, пентазоцин = лексир = талвин, налбуфин = нубаин, бупренорфин — норфин = бупренекс, буторфанол = морадол = стадол, трамадол = трамал = криспин).

Фармакодинамика. Наркотические анальгетики имитируют эффекты эндогенных опиатных пептидов (энкефалинов и эндорфинов), которые функционируют в различных отделах центральной нервной системы и в периферических тканях. Наиболее изучено их значение для функции ноцицептивной и антиноцицептивной систем.

Ноцицептивная система воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакции на боль. Боль могут воспринимать специальные болевые рецепторы (ноцицепторы) и рецепторы дальней модальности (баро , термо-, хеморецепторы) при достаточной силе раздражения. Hoцицептивная система представлена специфическим (нейроны задних рогов спинного мозга — ядра продолговатого мозга — вентральные ядра таламуса — задняя центральная извилина коры головного мозга) и неспецифическим (нейроны задних рогов спинного мозга — желатинозное вещество спинного мозга — гигантоклеточное ядро бульбарного отдела — ретикулярная формация среднего мозга — гипоталамус — неспецифические ядра таламуса — лимбическая система — верхняя лобная и теменная извилины коры головного мозга) путями проведения болевого ощущения.

Специфический путь (неоспиноталамический) - быстрый, малонейронный, воспринимающий эпикритическую боль (пороговую, «светлую», эмоционально неокрашенную, точно локализованную, отмечающую на вопрос: «где болит?»).

Неспецифический путь (палеоспиноталамический) медленный, многонейронный, с многочисленными переключениями, воспринимающий протопатическую боль (надпороговую, «темную», эмоционально окрашенную, плохо локализованную, отвечающую на вопрос: «как болит?»). Этот вариант боли может возникнуть от небольших по силе, но обязательно длительно повторяющихся раздражений, суммирующихся и ядрах таламуса, или от очень сильных болевых раздражений.

Кандидатами на роль медиаторов боли прежде всего являются вещество Р, холецистокинин, соматостатин и 1-глутамат.

Проведение болевого импульса сопровождается формированием раз личных реакций. Так, эпикритическая боль сопровождается в основном двигательной реакцией. При увеличении силы или продолжительности воздействия болевого раздражителя возникает протопатическая боль, которая сопровождается эмоциональными (страдание, паника, страх), вегетативными (расширяются зрачки, усиливается потоотделение, увеличивается частота сердечных сокращений и дыхания, появляются диспепсические явления и т. п.) и звуковой реакциями. У каждого человека существует свой определенный интервал переносимости боли, после чего возникает генерализованная реакция на боль (максимальная выраженность всех реакций).

Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевого импульса и формирование реакций на боль. Центром этой системы является скопление короткоаксонных энкефалинергических нейронов вокруг Сильвиевого водопровода — центральное серое околоводопроводное вещество (ЦСОВ). Болевой импульс активирует названный центр, что приводит к усилению энкефалинергической импульсации но нисходящим путям к нейронам заднего рога спинного мозга (повышается порог болевой чувствительности) и по восходящим путям — к нейронам ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса и лимбической смете мы (подавляются вегетативные и эмоциональные реакции, то есть повышается порог болевой выносливости).

Энкефалины (пентапептиды), освобождающиеся на конце соответствующих нервных окончаний, активируют опиатные ( точнее энкефалиновые) рецепторы. Различают 3 вида этих рецепторов, ответственных за анальгетический эффект: мю, каппа и дельта. Они локализованы на пресинаптических окончаниях аксонов других нейронов и при их возбуждении уменьшается вход ионов кальция в пресинаптические нервные окончания и тем самым снижается высвобождение их медиаторов (в том числе ацетилхолина, норадреналина, дофамина, серотонина, гамма аминомасляной кислоты и др.), а также медиаторов, участвующих в проведении болевых импульсов. Другая локализация названных рецепторов — тела нейронов. Возбуждение энкефалиновых рецепторов данной локализации увеличивает выход ионов калия и приводит к гиперполяризации и торможению нервных клеток. Известно, что каждый вид рецепторов (мю, каппа и дельта) имеет еще по несколько подтипов.

В состав антиноцицептивной системы входят и эндорфииы (полипептиды), которые вырабатываются в гипофизе и гипоталамусе, выделяются и кровь, попадают в спинномозговую жидкость и тоже могут влиять на энкефалинергические рецепторы. Выделение эндорфинов в кровь увеличивается при стрессе, акупунктуре, беременности, родах, под влиянием закиси азота, галотана (фторотана), этанола и зависит от состояния высшей нервной деятельности (положительные эмоции).

Как уже было сказано, наркотические анальгетики имитируют эффекты энкефалинов и эндорфинов. Главным образом эти препараты влияют на неспецифический, многонейронный путь ноцицептивной системы. Оми нарушают поступление болевых импульсов к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу, увеличивают интервал переносимости боли, т. е. повышают порог болевой выносливости и несколько меньше влияют на нейроны задних рогов спинного мозга, повышая, в последнем случае, порог болевой чувствительности. В итоге наркотические анальгетики устраняют страдания, страх, ужас (другими словами, препараты устраняют всепоглощающий и деструктивный характер боли; меняется отношение больного к боли), а также предупреждают нарушения сердечно сосудистой системы, связанные с болью. Сильные анальгетики (фентанил и т. п.) способны подавить проведение возбуждения и по специфическому ноцицептивному пути.

Кроме того, наркотические анальгетики повышают активность и антиноцицептивной системы, энкефалинергических нейронов, на телах которых тоже есть так называемые опиатные рецепторы. Взаимодействие с последними на энкефалинергических нейронах увеличивает поток ионов натрия в клетки и приводит к их возбуждению.

Пo анальгетической силе основные наркотические анальгетики располагаются в следующем порядке: суфентанил, феитанил, бупренорфин, альфентанил, оксиморфон, буторфанол, леворфанол, гидроморфон, метадон, морфин, омнопон, налбуфин, пиритрамид, промедол, эстоцин, пентазоцин, кодеин, тилидин, трамадол, пропоксифен. Каждое вещество имеет свой терапевтический «потолок», и попытка поднять его увеличением дозы сопряжена с риском возникновения серьезных осложнений. Необходимо подчеркнуть, что у детей дозы (на кг массы тела) этих препаратов меньше, чем у взрослых.

Следует отметить, что незначительные различия в химическом строении наркотических, анальгетиков существенно изменяют действие этих веществ, превращая агонисты (морфин, кодеин, гидрокодон, метадон, фентанил, леворфанол, пропоксифен) в агонисты-антагонисты (соединения с обоими эффектами: налбуфин, бупренорфин, буторфанол, пентазоцин) и даже в антагонисты (налоксон, налтрексон, налорфин, леваллорфан).

Фармакологические эффекты

• Центральные эффекты

— Анальгезия.

— Угнетение дыхания возникает в результате торможения стволовых механизмов его регуляции. Степень угнетения дыхания зависит от дозы опиоидов (вначале уменьшается частота дыхания, а глубина даже несколько возрастает, при увеличении дозы появляется апериодичное дыхание типa Чейна-Стокса или Куссмауля и наконец наступает апноэ).

Важно отметить, что вызванное опиоидами угнетение дыхания можно частично преодолеть различными сенсорными раздражителями (но не увеличением Pсо2 альвеолярного воздуха). Поэтому, если на фоне анальгезии действие сильного болевого раздражителя прекращается, угнетение дыхания может неожиданно стать очень выраженным.

Даже незначительное угнетение дыхания плохо переносят лица, страдающие хроническими обструктивными заболеваниями легких, бронхиальной астмой, легочным сердцем. Особую опасность представляет этот эффект для больных с повышенным внутричерепным давлением, так как накопление двуокиси углерода в крови приводит к расширению мозговых сосудов.

У грудных детей угнетение дыхания возникает особенно легко, при этом урежение дыхания, в отличие от взрослых, у них не сопровождается его углублением, что связано с особенностями функции как центральных структур, так и дыхательного аппарата (особое расположение ребер, слабость дыхательных мышц и др.). В результате у детей, особенно до 2—3 лет, введение наркотических анальгетиков нередко сопровождается возникновением тяжелой гипоксии и дыхательного ацидоза.

Подавление кашлевого рефлекса связано с торможением препаратами экспираторного центра. Этот эффект опиоидов используют при кашле, сопровождающемся болью и (или) кровотечением (при ранении, переломе ребер, абсцессе, ателектазе и т. и.) или для поддержания вентиляции через эндотрахеальную трубку. Однако подавление кашля может привести к накоплению секрета с последующей обструкцией дыхательных путей. Тем более, что наркотические анальгетики угнетают активность волосков мерцательного эпителия и этим тоже ухудшают удаление мокроты из бронхов.

Седативный эффект. Затуманивание сознания, нарушение способности к рассуждению. Амнезия, как правило, не отмечается или она незначительна.

Снотворный эффект. Сон поверхностный, с нарушением нормального соотношения быстрой и медленной фаз сна, без сновидений. У молодых здоровых людей сон возникает чаще, чем у пожилых. Эйфория (хорошее самочувствие) характеризуется исчезновением или притуплением неприятных эмоций, чувства страха, тревоги; внимание переключается на приятные ощущения или размышления; возникает состояние безразличия к окружающему. Кроме того, наркоманы испытывают своеобразные ощущения в области живота, промежности и половых органов, которые напоминают сексуальный оргазм. Однако у некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, развивается дисфория (беспокойство, ощущение разбитости) после приема наркотического анальгетика. Тошнота и рвота — результат активации триггерной зоны на дне IV желудочка. Наркотические анальгетики оказывают определенное влияние и на вестибулярный аппарат, так как при движении возникновение тошноты и рвоты учащается. Данный эффект возникает у 20—40% больших на первую инъекцию опиоидов, при повторных инъекциях их прямое гормонное влияние на рвотный центр усиливается и поэтому тошноты и рвоты, как правило, не отмечают.

Ригидность мышц туловища повышение тонуса скелетной мускулатуры. Это действие опиоидон реализуется на спинальном уровне. Ригидность уменьшает эффективность работы грудных мышц, что может ухудшать легочную вентиляцию. Этот эффект наиболее выражен при быстром внутривенном введении больших доз наркотических анальгетиков.

Повышение спинальных рефлексов (коленного и др.) — результат устранения опиоидами нисходящего торможения простого двухнейронного рефлекса.

Миоз (сужение зрачка) — возникает вследствие повышения тонуса ядра глазодвигательного нерва.

• Периферические эффекты

— Обстипационный эффект (запор) — связан с возникновением спастических сокращений сфинктеров (илеоцекального, внутреннего сфинктера прямой кишки), ограничением перистальтики, снижением в криптах секреции кишечного сока и ускорением реабсорбции в ворсинках жидкости и солей из просвета кишечника. Опиоидные рецепторы имеют высокую плотность в желудочно-кишечном тракте, и антидиарейный эффект опиоидов опосредован действием как на местную нервную регуляцию, так и на центральную нервную систему. В качестве антидиарейных средств применяют дифеноксилат или лоперамид (имодиум), препараты, близкие по химической структуре к фентанилу и пиритрамиду, но анальгезирующего влияния не оказывающие.

— Брадикардия и артериальная гипотензия. Их появление объясняют способностью опиоидов повышать тонус ядра блуждающего нерва; расширять периферические вены и артерии за счет высвобождения гистамина и подавления центральных механизмов вазомоторной стабилизации. Заметного влияния на сердечный выброс и ЭКГ, как правило, не отмечают. Однако при использовании наркотических анальгетиков следует соблюдать особую осторожность у больных с гиповолемией, так как эти больные особенно чувствительны к снижению артериального давления. Необходимо отметить, что наркотические анальгетики снижают приток венозной крови к правым отделам сердца и постнагрузку на него. Это используют при лечении отека легких. Кроме того, эффективность препаратов объясняется угнетением дыхательного центра и их седативным действием.

— Повышение тонуса гладкой мускулатуры билиарного тракта (в результате чего могут возникнуть колики) и сфинктера Одди (возможен рефлюкс билиарного и панкреатического секретов и повышение уровней амилазы и липазы в плазме крови).

— Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочеточников, мочевого пузыря и сфинктера уретры (могут возникнуть почечная колика и задержка мочи, что крайне нежелательно особенном послеоперационном периоде), Уменьшение мочеотделения является также следствием понижении почечной перфузии и повышения секреции антидиуретического гормона, возникающих при применении наркотических анальгетиком.

— Снижение тонуса гладкой мускулатуры матки может удлинять родовой акт.

— Покраснение кожи, ощущение тепла, потливость, зуд, пиломоторная реакция («гусиная кожа»), бронхоспазм. Эти реакции могут быть связаны с центральными эффектами и выделением гнетами на из тучных клеток.

— Гипотермия может привести к снижению скорости обменных процессов, активности фагоцитоза, синтеза антител и компонентом системы комплемента. На фоне пониженной вентиляции легких возникает опасность пневмонии. Поэтому больного надо согревать, и он должен чаще переворачиваться в постели.

Перечисленные выше фармакологические эффекты характерны для большинства опиоидных анальгетиков, однако есть некоторые особенности и исключения. Так, промедол расслабляет гладкую мускулатуру мочеточников, желудочно-кишечного тракта и шейки матки, а тонус тела матки, наоборот, повышает. Он же, в отличие от других препаратов, расширяет зрачки глаз. Пентазоцин, кодеин, трамадол, эстоцин, промедол практически не угнетают дыхание. Эстоцин обладает дополнительным противовоспалительным действием, а пиритрамид — коронарорасширяющим эффектом. Противокашлевой эффект наиболее выражен у кодеина, этилморфина и гидрокодона.

Фармакокинетика. Большинство наркотических анальгетиком хорошо всасывается из мест подкожного и внутримышечного введения, а также со слизистой оболочки носа, полости рта и желудочно-кишечного тракта, Однако биодоступность препаратов при приеме внутрь составляет всего 20—30% из-за выраженной их биотрансформации в печени при первом прохождении. Поэтому доза опиоидов для приема внутрь должна быть увеличена по сравнению с дозой для парентерального введения. Эффективную дозу препаратов для приема внутрь необходимо подбирать индивидуально, так как количество ферментов, ответственных за их биотрап сформацию, весьма вариабельно у разных людей. Некоторые препараты назначают только парентерально (фентанил, суфентанил, алфентанил, налбуфин, бупренорфин и буторфанол); другие — только энтерально (пропоксифен).

При подкожном, внутримышечном и интраназальном введении эффект от большинства препаратов начинается через 10—15 мин, при пероральном приеме — через 20—30 мин, а при внутривенном введении через 5 мин.

Другие пути введении наркотических анальгетиков (в эпидуральное или субарахноидальное пространство позвоночного столба, ректально и трансдермально) используют значительно реже.

Связывание с белками плазмы крови для большинства опиоидов несущественно и имеет низкое сродство, Потому препараты быстро покидают кровь и накапливаются и наибольших концентрациях в тканях с высоким уровнем перфузии. Они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Объем их распределения колеблется от 3 до 5 л/кг. Период полуэлиминации из крови для большинства препаратов составляет 2—3 ч.

У наркотических анальгетиков разная продолжительность действия. Она во многом определяет выбор того или другого препарата. Например, продолжительность анальгезии фентанила, суфентанила и алфентанила около 1 ч; метадона и налбуфина — до 6 ч; бупренорфина до 8 ч; у всех же остальных препаратов — около 4 ч.

Биотрансформация опиоидных анальгетиков. происходит в печени главным образом путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Некоторые из водорастворимых метаболитов (например, морфин 6 глюкуронид и др.) обладают очень выраженной анальгетической активностью. При цирротических изменениях в печени происходит кумуляция препаратов в организме.

Экскреция метаболитов осуществляется с мочой. Через почки выводится и небольшое количество неизмененных веществ. У больных с почечной недостаточностью может происходить накопление активных метаболитов и опиоидов в неизмененном виде, что ведет к более продолжи тельной и глубокой анальгезии. Небольшая часть (7—10%) наркотическиx анальгетиков в виде глюкуронидов выводится с желчью.

Взаимодействие. Наркотические анальгетики часто включают в комплекс средств для премедикации во время наркоза для усиления обезболивающего эффекта в сердечно-сосудистой и других областях хирургии при высоком риске угнетения функции сердечно сосудистой системы. Комбинация опиоидов с нейролептиками (или транквилизаторами) дает особый вид обезболивания — нейролептанальгезию. Одновременное назначение анальгетиков с другими седативно-гипнотическими средствами потенцирует эффект последних. Необходимо отметить, что во всех названных случаях усиление угнетающего влияния на центральную нервную систему сопровождается усилением торможения дыхания.

Сочетанное применение лекарственных средств стимулирующего типа (например, амфетамина и др.) с опиоидами усиливает действие последних у больных с хронической болью.

He рекомендуют одновременно вводить наркотические анальгетики и ингибиторы МАО (ниаламид и др.) из-за высокой частоты гиперпирексической комы; известны также случаи артериальной гипертензии.

Лекарственные средства, усиливающие печеночный кровоток (например, бета-адреномиметики — изадрин и др.), увеличивают, а снижающие его (например, бета-адренолитики — пропранолол = индерал и др.) — уменьшают биотрансформацию опиоидов.

Совместное применение опиоида агониста (например, морфина или метадона) с опиоидом смешанного типа — агонистом антагонистом (например, бупренорфином, налбуфином, пентазоцином или буторфанолом) — должно быть очень осторожным, так как возможно уменьшение степени анальгезии или возникновение состояния абстиненции.

Задерживая опорожнение желудка, наркотические анальгетики могут замедлить всасывание некоторых других лекарственных препаратов, назначаемых внутрь.

Нежелательные эффекты опиоидных анальгетиков являются продолжением их фармакологических эффектов и проявляются дисфорией, угнетением дыхания, тошнотой, рвотой, ригидностью мышц туловища, запором, брадикардией, артериальной гипотензией, почечной или печеночной коликами, гиперемией, зудом кожных покровов и т. и. Эти эффекты можно уменьшить или устранить назначением соответствующих препаратов симптоматической терапии: аналептиков (кофеина и др.), противорвотных средств (метоклопрамида и др.), слабительных средств (листьев сенны и др.), антибрадикардитических средств (атропина и др.), миотропных препаратов (но-шпы, папаверина и др.), антигиста минных средств (лоратидина и др.) и т. п.

В случае острого отравления наркотическими анальгетиками развивается угнетение центральной нервной системы, характеризующееся потерей сознания, угнетением дыхания вплоть до его остановки, существенным падением артериального давления и снижением температуры тела, резким сужением зрачков («точечные» зрачки), не реагирующих на изменение освещенности. У детей, в отличие от взрослых, на фоне этого угнетения могут возникнуть тонико-клонические судороги, которые можно устранить ГОМК, реже — фенобарбиталом.

Для ликвидации передозировки опиоидов вводят их антагонисты: палок сон, налтрексон, налорфин или леваллорфан. Последние два являются слабыми агонистами-антагонистами, они сами могут активировать опиатные рецепторы (в частности, сигма рецепторы, при возбуждении которых возникают галлюцинации), поэтому их используют крайне редко.

Налоксон и налтрексон — чистые опиоидные антагонисты, имеющие сравнительно высокое сродство к местам связывания опиоидов типа мю- и каппа-рецепторов и меньший аффинитет к другим рецепторам, Они эффективно нормализуют сознание, дыхание, артериальное давление, величину зрачков и т. д.

Следует отметить, что если антагонисты опиоидов ввести в дозах, устраняющих эффект агонистов, но не на их фоне, то заметных проявлений действия антагонистов не наблюдают. Если антагонисты наркотических анальгетиков ввести при остром отравлении опиоидами пациентам, имеющим соответствующую зависимость, то почти мгновенно возникнет абстинентный синдром.

Налоксон назначают внутривенно или внутримышечно. Эффект развивается через 1—3 мин, действие продолжается до 3—4 ч. Через рот его применять нельзя, так как он почти полностью инактивируется при первом же прохождении через стенку кишечника и печень (т. е. подвергается пресистемной элиминации). В печени происходит его биотрансформация — превращение в глюкурониды, выводимые затем с мочой.

Налтрексон назначают через рот, он хорошо всасывается при приеме внутрь, частично подвергается пресистемной элиминации. Эффект наступает лишь через 1—2 ч, но зато продолжается до 48 ч.

Введение антагонистов опиоидон может вызвать нежелательные эффекты: повышение артериального давления, тахинноэ, тремор, потливость.

Для лечения острой интоксикации опиоидами чаще используют налоксон. Необходимо помнить, что у препарата относительно непродолжительный эффект, поэтому при необходимости его введение повторяют. Следует подчеркнуть, что для снятия явлений интоксикации при применении агонистов антагонистов (пентазоцина, налбуфина, бупренорфина, буторфанола) требуются большие дозы налоксона. При отсутствии налоксона применяют этимизол - аналептик, не вызывающий судорог, или кофеин. При глубоком угнетении дыхания проводят искусственную вентиляцию легких. Налтрексон предложен как поддерживающее средство.

Кстати сказать, налоксон вызывает небольшой эффект у больных и без передозировки наркотических анальгетиков, например при алкоголь ной коме и различных видах шока, что связано, по видимому, с активацией при стрессе эндогенной опиоидной системы.

При хроническом применении наркотических анальгетиков велика опасность возникновения лекарственной зависимости опиоидного типа, которая характеризуется толерантностью, психической и физической зависимостью, а также абстинентным синдромом.

Толерантность (привыкание) — это постепенная потеря эффективности при повторном введении одной и той же дозы препарата. Для получения ответа, равного по силе начальному, приходится назначать большую дозу.

Механизм развития толерантности к опиоидам может быть обусловлен: уменьшением числа рецепторов (из-за снижения их синтеза и (или) продолжительности жизни, или в результате их интернализации); клеточными изменениями в системе вторичных посредников (внутриклеточного кальция, G-белков и т. п.); повышением синтеза антител к препаратам.

Толерантность проявляется клинически обычно через 2—3 недели (иногда раньше) ежедневного введения обычных терапевтических доз. При введении больших доз через короткие интервалы времени привыкание развивается быстрее, а при приеме малых доз с длительными интервалами между введениями — медленнее. Важно отметить, что толерантность к опиоидам имеет перекрестный характер (кросс-толерантность), т. е. если пациент устойчив к действию одного из наркотических анальгетиков, то он будет толерантен и к другим опиоидным агонистам. Причем кросс толерантность также проявляется не только в отношении анальгетического действия, но и в отношении всех других эффектов.

Привыкание развивается и к действию анальгетиков группы смешанных агонистов-антагонистов, но в меньшей степени, чем к действию агонистов. Однако толерантность к агонистам-антагонистам обычно не сочетается с толерантностью к опиоидам-агонистам. Следует подчеркнуть, что привыкание не возникает к антагонистическим эффектам ни смешанных агонистов-антагонистов, ни чистых антагонистов.

Привыкание к наркотическим анальгетикам не развивается в отношении миотического эффекта и способности опиоидов повышать спинальные рефлексы (это чрезвычайно важно для диагностики их передозировки), а также и отношении судорожного и обстинационного эффектов.

После прекращения введении опиоидных анальгетиков толерантность к эйфоризирующему эффекту и угнетению дыхании уменьшается через несколько дней. Привыкание к рвотному эффекту может сохраняться и течение нескольких месяцев.

Психическая зависимость. Эйфория, возникающая при приеме наркотических анальгетиков, является первопричиной неконтролируемого (компульсивного) потребления наркотика. Желание испытать эйфорию еще раз и является основой возникновения данной зависимости человека от препарата. Этот вариант зависимости очень легко возникает у подростков.

Физическая зависимость связана с появлением абстинентного синдрома (синдрома отмены или лишения): ринорея, слезотечение, зевание, озноб, пилоэрекция, гипервентиляция, гипертермия, резкие колебания артериального давления, мидриаз, мышечные и суставные боли, рвота, диарея, тревога, враждебность, бессонница и галлюцинации. При этом число и интенсивность симптомов зависит от степени физической записи мости. Для предупреждения или ликвидации этих явлений наркоман го тов на преступление, чтобы только достать препарат. Постоянный прием опиоида приводит к психической и физической деградации человека. Опасность развития наркомании и является главным ограничением применения данных препаратов в медицине.

Возможный механизм физической зависимости связан с тем, что наркотические анальгетики, активируя опиатные рецепторы, по принципу «обратной связи» (как в эндокринной системе) тормозят освобождение, а может быть, и синтез эндогенных опиатных пептидов, постепенно заменяя их активность. В результате отмены анальгетиков возникает недостаточность и вводимого ранее анальгетика, и эндогенного пептида. Развиваются вышеназванные явления лишения (абстиненции).

Признаки синдрома отмены обычно появляются через 6—10 ч после последней дозы морфина, а их максимум развития возникает через 36—48 ч, после чего выраженность большинства симптомов постепенно снижается и к пятому дню они исчезают. Однако некоторые из них, а также влечение к опиоиду, могут сохраняться месяцами.

Признаки абстиненции возникают даже у новорожденного, если мать во время беременности получала наркотические анальгетики. У ребенка будут нарушен первый вдох; учащено дыхание (до 60 и более раз в мину ту); из-за выдыхания больших количеств углекислоты развивается алкалоз, нарушающий состояние организма (укорачивается сон, усиливается рефлекс Моро, появляются тремор, судороги, регургитация, рвота, обильное потоотделение, чихание). Если ребенку не оказать помощь (на значением, например, фенобарбитала и др. средств), он может погибнуть. Налоксон применяют для устранения и для профилактики нарушений дыхания у новорожденного сразу после рождения. С профилактической целью его вводят матери за 10—15 мин до завершения родов, а с лечебной целью — новорожденному в пупочную вену.

Следует подчеркнуть, что скорость, с которой толерантность и зависимость появляются и исчезают, так же как и степень привыкания к разным опиоидным анальгетикам, и выраженность психической и физической зависимости может очень существенно отличаться. Так, по способности вызывать пристрастие и злоупотребление, наркотические анальгетики делят на препараты, обладающие высокой (например, морфии, гидроморфон, оксиморфон, метадон, фентанил, суфентанил, алфентанил, леворфанол), средней (кодеин, гидрокодон, этилморфин, промедол) и низкой (пентазоцин, пропоксифен, налбуфин, бупренорфин, буторфанол, трамадол) активностью.

При резком прекращении повторных введений смешанных опиоидов (агонистов антагонистов), например пентазоцина, налбуфина, бупренорфина, бутерфанола и др., синдром абстиненции отличается от того, кото рый вызывают чистые опиоиды агонисты (морфин, метадон, фентанил, леворфанол и др.). Для этого состояния характерны тревога, отсутствие аппетита, потеря веса, тахикардия, озноб, повышение температуры и схваткообразные боли в животе. Кстати сказать, наркотические анальгетики смешанного типа обладают меньшим наркогенным потенциалом, чем чистые агонисты.

Введение опиоидов-антагонистов (налоксона, налтрексона) больному с физической зависимостью от наркотических анальгетиков вызывает преципитированный (стимулированный) и интенсивный абстинентный синдром. Первые признаки, сходные с теми, которые наблюдают после прекращения приема наркотика, появляются через 3—5 мин после инъекции антагониста, максимум достигают через 10—20 мин; синдром постепенно ослабевает в течение часа. Этим иногда пользуются для выявления наркомании.

Лечение лекарственной зависимости от опиоидов — сложнейшая задача, часто просто невыполнимая. Иногда для детоксикации одного опиоида используют другой опиоид с более медленным исчезновением эффектов, что позволяет уменьшить интенсивность синдрома отмены. В некоторых случаях назначают антагонист опиоидов — налтрексон. Благодаря достаточно продолжительному действию его дают больному через день. Однако такой подход возможен только при очень выраженной мотивации у пациента к прекращению приема наркотиков. В терапию наркоманов обязательно включают симптоматические средства.

Оценка эффективности и безопасности применения наркотических анальгетиков производится с учетом лечебных и нежелательных эффектов препаратов. В сомнительных случаях решение вопроса о возможной передозировке опиоидов делается на основе оценки лечебного эффекта их антагониста налоксона.

Показания к применению. Наркотические анальгетики назначают при болях любого происхождения. Учитывая опасность возникновения нежелательных эффектов (угнетение дыхания и др.) и лекарственной зависимости (наркомании), их применение должно быть обосновано; при возможности они должны назначаться минимальными эффективными дозами и коротким курсом, с максимально большим интервалом между приемами, в комбинации с другими препаратами (транквилизаторами, нейролептиками, местными анестетиками, ненаркотическими анальгетиками и т. п.), потенцирующими их действие.

Однако ни при каких обстоятельствах адекватное болеутоление не должно ограничиваться из за способности опиоидов вызывать злоупотребление или из-за законодательных сложностей прописывания наркотиков.

Выбор тогo или иного опиоида и пути его введения обусловлены силой анальгетического действия, скоростью возникновения и продолжительностью эффекта, и также некоторыми особенностями фармакодинамического действия. Например, при инфаркте миокарда предпочтение отдают морфину или пиритрамиду; последний обладает коронарорасширяющим эффектом; при ожогах бупренорфину, метадону или налбуфину, препаратам с выраженным анальгетическим эффектом и с большой продолжительностью действия; при невралгиях — эстоцину, обладающему дополнительно противовоспалительным эффектом; при спастических болях — промедолу и эстоцину, расслабляющим гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, мочеточников, слабожелчных путей, или омнопону, в состав которого входит спазмолитик папаверин; при обезболивании родов и у новорожденных предпочтение отдают пентазоцину, трамадолу, эстоцину — препаратам, слабо угнетающим дыхание и благоприятно влияющим на гемодинамику, или промедолу, который не только слабо угнетает дыхание, но у рожениц еще способствует родам (усиливает тонус гладкой мускулатуры тела матки и одновременно расслабляет ее шейку); при онкологических заболеваниях — морфину, бупренорфину, буторфанолу, леворфанолу — препаратам с сильным об езболивающим действием; при кашле — кодеину, этилморфину, гидрокодону, а также таким производным опиоидов, как декстрометорфану и левопропоксифену — лекарственным средствам, оказывающим наиболее значимый противокашлевой эффект и слабо угнетающим дыхание.

Для усиления анальгетического эффекта опиоидных анальгетиков и большего ограничения вегетативного и эмоционального компонентов в реакции на боль их сочетают с нейролептиками или транквилизаторами. Этот вариант обезболивания называется нейролептанальгезией или атаранальгезией (атарактанальгезией), соответственно.

Нейролептанальгезия — сочетание нейролептика дроперидола и наркотического анальгетика (фентанила, суфентанила, алфентанила или др.). Существует готовый комбинированный препарат дроперидола с фентанилом — таламонал. Его вводят внутривенно, через 3—5 мин достигается максимальный эффект, продолжительность действия до 30 мин. При необходимости через 30 мин препарат вводят повторно. Фармакологический эффект таламонала выражается в отсутствии психомоторных реакций, состоянии анальгезии и седации, хотя при этом боль ной понимает вопросы, отвечает на них и может выполнять команды.

Нейролептанальгезия удобна при проведении оперативных вмешательств и различных диагностических процедур, когда требуется сохранить контакт с больным. При нейролептанальгезии происходит подавление кашля и рвоты, обезболивание длительно сохраняется в послеоперационном периоде. Этому виду обезболивания отдают предпочтение у больных с высоким риском развития нарушений со стороны сердечно сосудистой системы. Иногда для усиления потери чувствительности и выключения сознания дополнительно вводят оксибутират натрия или закись азота, а для усиления релаксации скелетной мускулатуры — миорелаксанты.

Нежелательные эффекты нейролептанальгезии обусловлены токсичностью каждого отдельного препарат.

• Гиперкинетический синдром (предотвращают с помощью циклодола).

• Угнетение дыхания (устраняют налоксоном).

• Брадикардия (может быть устранена атропином).

• Озноб с дрожью (обычно ликвидируют введением клофелина или магния сульфата).

Атаранальгезия — сочетание транквилизатора бензодиазепинового ряда (преимущественно диазепама = сибазона) с промедолом (реже -фентанилом и др.). Применяют в основном у детей, так как проперидол у них часто вызывает тяжелый гиперкинетический синдром, а сильные наркотические анальгетики существенно угнетают дыхание.