Клинико-фармакологическая характеристика этанола

10.10.2016
Этанол (спирт этиловый, винный спирт) — прозрачная, бесцветная, летучая и легковоспламеняющаяся жидкость, обладающая характерным спиртовым запахом и жгучая на вкус. Горит синеватым пламенем. Смешивается в любых соотношениях с водой. Плотность 95% этилового спирта 0,808—0,812. Температура кипения 78 °С.

Этанол является хорошим растворителем и консервантом, поэтому его используют для приготовления настоек, экстрактов и разных других препаратов.

В медицинской практике этиловый спирт применяют для получения местного и рефлекторного, а также резорбтивного действия препарата.

Местное и рефлекторное действие этанола заключается в раздражающем, вяжущем и антисептическом эффектах.

Раздражающий эффект обусловлен влиянием данного препарата на чувствительные нервные окончания из-за его высокой липофильности и способности быстро проникать в глубокие слои кожи, вызывая ощущение жжения, пощипывания и покалывания, а также гиперемию.

При простудных заболеваниях дыхательной системы, за счет раздражающего действия 20—40% раствора этилового спирта на кожу грудной клетки, создается доминантный очаг, снижающий кашлевой рефлекс.

Одновременно через механизм сегментарных трофических рефлексов (замыкающихся в симпатических центрах спинного мозга) изменяется гемодинамика в легочной ткани и бронхах, из-за чего снижается воспалительная реакция и улучшается бронхиальная вентиляция.

Отвлекающий эффект данного препарата можно использовать при некоторых видах суставных болей, радикулите и ушибах, для растирания кожи при обморожениях.

Этанол назначают при отеке легких в качестве пеногасителя. 30—40% раствор спирта наливают в банку Боброва, содержащую теплую (24—25 °С) воду (высота ее столба должна быть не менее 15 см), которую пропускают газовую смесь с дополнительным содержанием кислорода (для его увлажнения). Ингаляцию проводят в течение 15 мин. Этиловый спирт понижает поверхностное натяжение жидкостей, прекращая образование пены. Это имеет очень большое значение, так как отечной жидкости в легких может быть и немного, но образовавшаяся пена заполняет дыхательные пути, нарушая прохождение воздуха и газообмен. Эффект препарата возникает через 20—30 мин.

Некоторые слабые спиртные напитки (аперитивы, столовые и десертные вина) стимулируют вкусовые рецепторы языка, и их назначают больным для повышения аппетита. Однако при приеме внутрь крепких спиртных напитков возникает спазм пилорического сфинктера и рвота; последняя — результат сильного раздражения слизистых оболочек желудка.

После воздействия на кожные покровы концентрированных растворов этилового спирта (70%, 90% и 95%) возникает так называемый вяжущий эффект, обусловленный денатурацией белков тканей.

Этанол применяют для профилактики пролежней у лежачих больших и предупреждения образования пузырей при ожогах. Дубящее действие спирта на кожу снижает ее чувствительность и потоотделение, способствуя анальгезии и прекращению зуда. Кроме того, у препарата есть очень важный антисептический эффект, связанный с денатурацией цитоплазматических и мембранных белков микробных клеток. Наиболее чувствительной к этанолу является бактериальная флора.

Следует отметить, что этиловый спирт, в отличие от большинства водных растворов антисептиков, проникает через эпидермис в глубокие слои кожи. Наиболее оптимальной для бактерицидного действия препарата является 70% концентрация, так как при более высоких концентрациях дубящее (вяжущее) действие спирта на тканевые структуры затрудняет его диффузию, и глубина антисептического эффекта препарата снижается. Поэтому именно в этой концентрации этанол применяют для обработки рук хирурга и операционного поля, для лечения начальных стадий развития абсцесса, панариция и тому подобной патологии. Однако для стерилизации хирургического инструмента лучше использовать неразведенный спирт (95%).

Так как этанол быстро испаряется, его местное и рефлекторное действие при простом смазывании кожи будет непродолжительным, слабым и поверхностным. Поэтому лучше сделать компресс.

С помощью эндоскопа возможно введение этанола в качестве склерозирующего вещества в варикозные вены для остановки кровотечения. Лeчебный эффект наблюдают у 90% больных.

Резорбтивное действие этанола реализуется при приеме внутрь или при внутривенном введении и зависит от концентрации алкоголя в крови.

В небольших количествах эндогенный этиловый спирт содержится в организме, так в крови его концентрация колеблется от 0,004 до 0,01 %о.

Фармакодинамика. Этанол оказывает множество разнообразных влияний на субклеточном, клеточном и тканевом уровнях, особенно в нервной системе.

Органические молекулы этилового спирта легко расширяются в липидном бислое клеточных мембран. Увеличение текучести биологических мембран приводит к изменению структуры и функции рецепторов дофамина, норадреналина, глутамата, ониоидов, таких ферментов, как Na+, K+-АТФаза, Ca2+-АТФаза, 5’-нуклеотидаза, ацетилхолинэстераза, аденилатциклаза, ферментов митохондриальной электрон-транспортной цепи, а также потенциалзависимых ионных каналов (подобных кальциевым).

Этанол является вазодилататором, что связано как с центральным действием (угнетение вазомоторного центра), так и с прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру. Он также расслабляет мускулатуру матки. Последний эффект объясняют и способностью препарата угнетать секрецию окситоцина. Кроме того, этанол подавляет образование антидиуретического гормона, вызывая увеличение диуреза.

Этанол обладает высокой калорийностью: при сгорании в организме 100 г алкоголя выделяется 710 ккал.

Определенную роль в механизме действия этилового спирта играет его метаболит — ацетальдегид. Его повреждающее влияние становится особенно значимым при передозировке и хроническом употреблении алкоголя. Необходимо подчеркнуть, что в очень небольших количествах эндогенный этанол и эндогенный ацетальдегид выполняют гомеостатическую функцию, контролируя ферментативную активность, в частности, процессов окислительного фосфорилирования, продукцию эндогенных морфиноподобных соединений и функцию биомембран. Надо отмстить, что этанол мало реакционноспособен, но легко проникает через клеточные мембраны, а ацетальдегид высоко реакционноспособен, но плохо проникает через биологические барьеры. Следовательно, этанол является транспортной формой ацетальдегида, то есть своеобразным подвижным его депо.

Фармакологические эффекты

• Этанол существенно вмешивается в функции центральной нервной системы.

Начальная симптоматика (стадия оглушения) выявляется уже при очень небольших дозах — порядка 5—8 г этанола.

Восприятие окружающей действительности становится неадекватным. Особенно резко страдает аналитическая деятельность мозга и критическое отношение как к внешним воздействиям, так и к собственным поступкам. Этанол вызывает седативный эффект, уменьшение тревоги, несвязанную речь, атаксию, нарушается способность к суждению, растормаживает поведение. Нарастает эйфоризация, фрагменты воспоминаний и ложных умозаключений воспринимаются как реальность и часто становятся стимулом к каким-то высказываниям и действиям.

Появление агрессивности — это свидетельство перехода человека из стадии оглушения в стадию делирия (психического и физического возбуждения). Для этанола больше характерно эйфоризирующее действие, поэтому агрессивность обычно не возникает сама по себе, а провоцируется окружающей обстановкой. Однако логика провокации агрессивности непредсказуема, так как в ее основе лежат внутренние бредовые представления пьяного человека. Внешние поводы для нее могут быть совершеннo безобидными: не так или не то сказал, не так посмотрел, не выполнил мелочную просьбу и т.д.

Cтадия сна. Алкогольный coн внешне напоминает естественный сон человека, однако в его основе лежит не активация тормозных медиаторных систем, а подавление этанолом возбудительного и тормозного процессов в коре головного мозга и подкорковых образованиях, поэтому фазовая структура сна (чередование периодов медленного и быстрого сна) резко нарушается или отсутствует. Сон после алкогольного опьянения не приносит облегчения. Если же во время сна спирт продолжает всасываться, то дальнейшее повышение его концентрации в крови ведет к снижению функциональной активности нейронов не только головного, но и спинного мозга, и процесс переходит в стадию хирургического наркоза. Рефлексы, замыкающиеся на уровне задних и передних рогов спинного мозга, которые можно было обнаружить в предыдущую стадию, угасают. Мышечный тонус существенно снижается. Однако концентрация этилового спирта, выключающая спинной мозг, очень близка к той, которая парализует центры продолговатого мозга, включая жизненно важные дыхательный и сосудодвигательный. Наступает стадия полного паралича центральной нервной системы. Индикатор перехода от стадии хирургического наркоза к стадии полного паралича центральной нервной системы — величина зрачков. Умеренно суженные в стадии наркоза, зрачки паралитически расширяются в терминальной стадии из-за паралича центра двигательного нерва круговой мышцы глаза.

Вазодилатация. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла, но растет его потеря за счет радиации и потоотделения. Снижение психического контроля за опасностью переохлаждения также способствует его развитию. Поэтому, несмотря на некоторое повышение теплопродукции под влиянием этанола, прием спиртных напитков с целью повышения устойчивости к холоду не оправдан. Для профилактики простудных заболеваний применение алкоголя допустимо. При этом пострадавший обязательно должен находиться в теплом помещении.

Если покраснение кожи сменяется резкой бледностью, то это свидетельствует о существенном снижении кровяного давления. При этом кровь перемещается в емкостные сосуды брюшной полости и глубокие вены нижних конечностей (особенно при вертикальном положении тела), а кожные сосуды запустевают. Если не принять экстренных защитных мер, то разовьется коллаптоидное состояние из-за недостаточности мозгавого кровообращения.

• Прекращение преждевременной родовой деятельности (этанол вводят внутривенно). Эффект возникает у 80% женщин. Однако опасность применения этанола для матери и плода резко ограничивает такое использование препарата, тем более в настоящее время, когда появились другие, менее опасные и более эффективные средства (блокаторы кальциевых каналов, бета2-адреномиметики и т. п.).

Фармакокинетика. Этанол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Скорость поступления препарата в общий кровоток коррелирует с крепостью напитка и регулируется длительностью контакта со слизистой оболочкой.

Начинается всасывание этилового спирта в полости рта и пищевода, около 20% реабсорбируется в желудке и 80% — в двенадцатиперстной кишке. При росте концентрации растворов до 30% скорость их всасывания увеличивается, а при концентрации растворов около 40% и больше они попадают в кровь медленнее из-зa дубящего действия препарата на слизистую оболочку, местного сужения сосудов и нарушения эвакуации. Если желудок до приема спирта был наполнен пищей, обволакивающей слизистую оболочку (картофель, масло, сметана, каша и т. д.), то реабсорбция значительно замедляется. Сахар и дубильные вещества сладких вин также тормозят поступление алкоголя в кровь. Шипучие напитки (шампанское, виски с содовой), содержащие углекислый газ, наоборот, повышают всасывание алкоголя, так как стимулируют кровообращение в кишечнике.

Максимальная концентрация этанола в крови создается через 30 мин после его приема.

Для расчета концентрации этанола в крови (в %о) количество выпитой водки (в мл) умножают на коэффициент 0,0064. И, наоборот, если надо определить количество выпитой водки (мл), то концентрацию этанола в крови (%о) умножают на коэффициент 156. Полученная в результате последнего расчета цифра отражает то количество водки (мл), которое создает установленную в данный момент концентрацию этанола в крови. Если прием алкоголя происходил за несколько часов до определения концентрации, то надо учесть еще количество биотрансформированной водки (25 мл в час — для здорового мужчины массой 70 кг). Стадию хирургического наркоза наблюдают при концентрации этанола в крови 3%о (300 мг/л), а смертельными в судебной экспертизе считают концентрации от 3,5%о и выше.

Из крови этиловый спирт путем пассивной диффузии проникает во все ткани и жидкие среды организма. Объем распределения составляет 0,6—0,7 л/кг. Этанол обладает выраженной органотропностью: в мозгу (его концентрация превосходит содержание в крови (мозг насыщен алкоголем даже в фазе его элиминации); препарат концентрируется также в секрете простаты, в яичках и сперме, оказывая токсическое влияние на половые клетки. Он прекрасно проникает через плаценту, попадает в молоко.

Элиминация этанола осуществляется путем экскреции в неизмененном виде (10%) и путем биотрансформации (90%).

Ii неизмененном виде этиловый спирт удаляется главным образом легкими, и в некотором количестве — почками, молочной железой и потовыми железами. Концентрация этанола в выдыхаемом воздухе (мкг/мл) находится в равновесии с его плазматическим содержанием (мг/л). Коэффициент для расчета концентрации спирта в крови равен 2,3.

Биотрансформация в основном протекает в печени и отчасти — в других тканях. Окисление алкоголя осуществляется в 2 этапа.

Первый этап — окисление этанола в ацетальдегид (уксусный альдегид) катализируется 3 ферментными системами:

1. Окисление в цитозоле гепатоцитов с помощью специфического НАД-зависимого и цинксодержащего фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ) (70—80% этанола):

C2H5OH + НАД+ → CH3CHO + НАДН + H+.


АДГ окисляет эндогенный и экзогенный этанол, а также ряд других веществ, имеющих спиртовую структуру (например, метанол, этиленгликоль). Интенсивность aлкогольдегидрогеназной реакции лимитирована реокислением НАДИ в НАД+. На стадии алкогольной дистрофии печени активность АДГ возрастает, что можно рассматривать как защитную ре акцию организма; в период формирования гепатита и цирроза печени общая активность фермента снижается, оставаясь высокой в регенерирующих гепатоцитах.

Следует отметить, что у мужчин значительное количество этанола биотрансформируется АДГ желудка; по-видимому, именно поэтому уровень алкоголя в крови у женщин при приеме внутрь выше, чем у мужчин, тогда как при внутривенном введении половые отличия не выявлены.

Характерной особенностью алкогольдегидрогеназы (АДГ) практически всех тканей является наличие трех изоформ этого фермента; именно этим объясняют большие межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации этанола у разных людей. Изоферментный спектр АДГ-генетически детерминирован и имеет четко выраженные различия у представителей разных рас.

2. Окисление с помощью неспецифической окисляющей системы микросом печени с участием цитохромов Р-450 (10—20% этанола):

C2H5OH + НАДФН + H+ + O2 → CH3CHO + НАДФ+ + 2Н2О.


Этанолокисляющая система микросом включается при достаточно высокой концентрации алкоголя в крови (более О,I%о), когда активности АДГ недостаточно. При систематическом злоупотреблении этиловым спиртом цитохромы Р-450 подвергаются индукции. Это сопровождается ускорением биотрансформации этанола и многих других лекарственных средств. Сходным образом иные вещества — индукторы микросомальных ферментов, например барбитураты, могут несколько увеличивать выведение алкоголя из крови.

Микросомальная этанолокисляющая система не принимает участия в окислении эндогенного этилового спирта.

3. Окисление с помощью каталазы, оксидаз и пероксидаз тканей (10—20% этанола):

C2H5OH + H2O2 → CH3CHO + 2Н2О.


У людей, страдающих алкоголизмом, роль этого пути окисления этанола возрастает. Кстати сказать, каталаза в 4—5 раз активнее АДГ.

При окислении этилового спирта по второму и третьему путям образуются свободные радикалы и перекисные продукты, что сопровождается усилением перекисного окисления липидов и еще большим нарушением функции мембран.

Второй этап — окисление ацетальдегида (уксусного альдегида) в уксусную кислоту (ацетат) происходит с помощью НАД-зависимой альдегиддегидрогеназы (альдегид ДГ):

CH3CHO + НАД+ + H2O → CH3COOH + НАДН + H+.


В настоящее время обнаружено три изоформы альдегиддегидрогеназы (90% альдегид ДГ находится и митохондриях печени, 10% - в цитозоле).

Уксусная кислота, превратившись и ацетил KoA, окисляется до углекислого газа и воды с образованием анергии. Кроме того, ацетил-КоА участвует в синтезе жирных кислот, холестерина и стероидных гормонов.

Хроническое потребление алкоголя ведет к понижению скорости окисления ацетальдегида.

Биотрансформация этанола, циркулирующего в крови в низких концентрациях (до 0,1%о или 100 мг/л), осуществляется с кинетикой насыщения, то есть находится в прямой зависимости от концентрации. При этом период полуэлиминации из плазмы крови составляет 1 ч. Однако если концентрация этанола превышает 0,1 %, то метаболизм препарата идет по кинетике 0-го порядка, то есть из-за насыщения ферментных систем скорость превращения становится постоянной и не зависит от роста его концентрации в крови, сохраняясь на уровне 8 г спирта в час (или 25 мл водки в час). У индуцированных людей она повышается, но не более чем в 1,5—2 раза. При печеночной недостаточности скорость исчезновения алкоголя из организма значительно снижается.

Взаимодействие. Этанол усиливает действие всех препаратов с депримирующим действием на центральную нервную систему, а также таких неседативных средств, как вазодилататоров и оральных гипогликемических препаратов.

Одновременное назначение с этанолом никотиновой кислоты (витамина В1), триптофана (превращающегося в никотиновую кислоту) и препаратов цинка приводит к изменению активности разных изоформ алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, что может у одних людей ускорять метаболизм спирта, а у других потенцировать его отрицательное действие на печень.

Всегда целесообразно комбинировать этанол с тиамином (витамином В1) и аскорбиновой кислотой (витамином С), которые способствуют включению ацетата в основные метаболические пути, а также комбинировать введение этилового спирта с антиоксидантами, нейтрализующими свободные радикалы, образовавшиеся при окислении спирта, с помощью микросомальной системы и каталаз тканей.

Активность алкоголь- и альдегиддегидрогеназ зависит от наличия в их активном центре свободных сульфгидрильных групп, поэтому донаторы названных групп (унитиол, ацетилцистеин, метионин и др.) повышают эффективность ферментов, а тиоловые яды (препараты, содержащие мышьяк или ртуть), наоборот, ее понижают. Ингибирующим действием па алкогольдегидрогеназу обладают соединения, образующие неактивные комплексы с атомом цинка (тетацин-кальция, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и др.). Альдегиддегидрогеназу могут угнетать многие лекарственные средства (например, метронидазол, фуразолидон, цефалоспорины, гипогликемические средства группы сульфонилмочевины, хлоралгидрат и др.), поэтому прием алкоголя на фоне лечения этими препаратами может привести к нежелательным эффектам.

При длительном применении этилового спирта ускоряется биотрансформация и выведение снотворных, противосудорожных средств, стероидных гормонов, антибиотиков и других препаратов. Поскольку некоторые препараты (барбитураты, дифенин, глюкокортикоиды и др.) также вызывают индукцию микросомильных ферментов и почти, то может развиться перекрестная толерантность. Так, у женщин, длительно употребляющих этанол, существенно снижается эффективность гормональных контрацептивов; у алкоголиков на стадии дистрофии печени (но не в период формирования гепатита или цирроза печени) снижается эффективность снотворных средств и т. и.

Нежелательные эффекты

Острая интоксикация этанолом обусловлена в первую очередь на рушением обмена медиаторов головного мозга. Важный повреждающий фактор метаболит этилового спирта (ацетальдегид), который способен конденсироваться с норадреналином, дофамином и серотонином. При этом образуются тетрагидропапаверолины (ТГП), тетрагидроизохиполи ны (ТГИХ) и тетрагидро-бета-карболины (ТБК). ТГП, ТГИХ и TБK способны вступать во взаимодействие с опиатными рецепторами и вмеши ваться в активность моноаминергических структур (ингибировать катехолортометилтрансферазу и моноаминоксидазу мозга, блокировать захват дофамина и норадреналина нервной тканью). Один из ТГИХ сальсолинол вызывает галлюцинации, приводит к абстиненции; один из ТБК гармалин — сильный галлюциноген. Продукт окислительного дезаминирования серотонина — 5-оксииндолуксусный альдегид — при затруднении превращения в соответствующую кислоту переходит в 5 окситриптофол, сильно угнетающий центральную нервную систему.

Интенсивное окисление алкоголя ведет к накоплению НАДИ, изменяющего обмен катехоламинов в виде образования «ложных медиаторов», способных активировать опиатные рецепторы и высвобождать эпдорфины.

Ацетальдегид увеличивает освобождение из адренергических нервных окончаний катехоламинов, которые повышают тонус резистивных сосудов (артерий мышечного типа, артериол); вызывают тахикардию; повышают потребность миокарда и других тканей в кислороде. Ацетальдегид нарушает функции печени, приводит к накоплению в крови жирных кис лот, глицерина, пировиноградной и молочной кислот, то есть к развитию метаболического ацидоза и отека легких. Часто отмечают гипокальциемию и гипогликемию, которые могут стать причиной судорог.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При лечении острого отравления этанолом главное — предупредить угнетение дыхания и аспирацию рвотных масс. Даже при очень высоком уровне этилового спирта в крови выживание возможно, если поддерживаются функции дыхания и кровообращения. Необходимо подчеркнуть, что введение аналептиков (этимизола, бемегрида и др.) нецелесообразно из-за большого числа осложнений, в частности, повышая возбудимость центральной нервной системы, препараты увеличивают тонус скелетных мышц и в связи с этим — расходование кислорода, что приводит к гипоксии мозга и угнетению его функций. Поэтому надо назначать искусственную вентиляцию легких с дополнением кислорода. Для поддержания функции сердечно-сосудистой системы применяют сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, лизиноприл) и др.

Если функция почек сохранена и нет признаков сердечной недостаточности и отека легких, может быть применен форсированный диурез с помощью фуросемида или этакриновой кислоты. При пом обязательно назначают обильное питье или делают вливание жидкостей.

Метаболические изменении могут потребовать коррекции гипогликемии и кетоза путем введения глюкозы с добавлением небольших доз инсулина или фруктозы, которая ускоряет инактивацию алкоголя алкогольдегидрогеназой, способствуя реокислению НАДН и НАД. Для ликвидации ацидоза в вену вводят 5% раствор натрия гидрокарбоната до ощелачивания мочи, при рвоте и дегидратации растворы электролитов. Очень важно вовремя распознать снижение запаса фосфатов в крови, которое может усиливаться при введении глюкозы. Низкая концентрация фосфатов в плазме приводит к неврологическому дефициту, а также увеличивает риск возникновения инфекции и ухудшает заживление ран.

При острой интоксикации алкоголем назначают витамины, микроэлементы и антиоксиданты для ускорения биотрансформации этанола и предупреждения образования свободных радикалов кислорода.

• Хроническое потребление этанола (алкоголизм) характеризуется привыканием (толерантностью), психической зависимостью, синдромом абстиненции и физической зависимостью.

Возникновение алкоголизма связывают с изменением активности медиаторных систем головного мозга: снижается содержание серотонина в гипоталамусе; повышается активность адренергической системы; происходит перестройка дофаминергической системы на более высокий уровень функционирования; снижается активность фермента холинэстеразы, осуществляющей разрушение ацетилхолина; возникает диспропорции нейропептидов (метэнкефалина и лейэнкефалина) в таламусе и стриатуме; на фоне отмены алкоголя появляется функциональная слабость ГАМК-ергической системы и т. д.

Как и в генезе острого алкогольного отравления, в развитии алкоголизма большую роль играет ацетальдегид.

Употребление алкоголя в течение продолжительного времени ведет к развитию толерантности, возникновение которой объясняют изменениями функции центральной нервной системы и, главное, ускорением биотрансформации этанола в печени. Однако со временем развивается токсический гепатит, приводящий к постепенной гибели части гепатоцитов.

Поэтому толерантность повышается только до тех пор, пока индукция алкогольдегидрогеназы перекрывает потерю гепатоцитов, затем процесс идет в обратную сторону и толерантность резко снижается. При многолетнем алкоголизме доза всего в 15—20 мл (столовая ложка водки) может вызвать глубокое опьянение.

Эйфоризация и анксиолитическое действие, возникающие при приеме алкоголя, являются основой для появления психической зависимости у человека.

У лиц, хронически потребляющих винный спирт, при уменьшении дозы или прекращении его приема развивается синдром абстиненции (отмены, лишения), свидетельствующий о физической зависимости. Тяжесть алкогольного абстинентного синдрома обычно пропорциональна дозе и продолжительности злоупотребления алкоголем.

В легкой форме алкогольный абстинентный синдром проявляется тремором, тревогой, бессонницей, болями в мышцах и суставах, сердцебиением, потливостью, которые возникают через 6—8 ч после отмены алкоголя. В течение 1—2 дней эти явления постепенно исчезают. В тяжелых случаях развивается белим горячка (delirium tremens); дезориентация, устрашающие зрительные галлюцинации, метаболический ацидоз, судороги, значительные нарушения жизненно важных функций.

Постоянное длительное употребление алкоголя приводит к нарушению функции многих внутренних органов и систем.

У больных страдает интеллект, отмечается выраженная амнезия, искажено восприятие действительности. Наиболее частое неврологическое нарушение при хроническом алкоголизме — генерализованные симметричные поражения периферических нервов, которые начинаются с паростезий дистальных отделов конечностей. Для алкоголиков характерно нарушение структуры сна: удлинение периода засыпания, уменьшение фазы медленноволнового сна, уменьшение общей продолжительности сна. Длительный прием этанола снижает остроту зрения и нарушает координацию движения.

Относительно редкой, но тяжелой формой поражения при алкоголизме является синдром Вернике—Корсакова, который проявляется параличом наружных мышц, атаксией, изменением мышления с амнезией. Он обычно ассоциируется с дефицитом тиамина (витамина B1), но редко вы является вне связи с хроническим употреблением алкоголя.

Этиловый спирт стимулирует перекисное окисление мембранных фосфолипидов, истощает ресурсы эндогенных антиоксидантов (системы глутатиона и т. п.). В результате повышается доля насыщенных жирных кислот в составе фосфолипидов клеточных и субклеточных мембран при одновременном уменьшении количества предшественника простагландинов — арахидоновой кислоты. В итоге синтез простагландинов снижается, возникает набухание и деструкция митохондрий с нарушением аэробного дыхания и синтеза макроэргов, внутриклеточный метаболизм смещается на анаэробные пути, что ведет к развитию метаболического ацидоза.

Из-за снижения образования протекторных простагландинов, отвечающих за синтез муцина слизистой оболочкой, и прямого раздражающего действия этанола на слизистую оболочку желудка развивается гастрит, При наличии сопутствующих факторов эрозивный гастрит (и дуоденит) могут перейти в язвенное поражение желудка (или двенадцатиперстной кишки). Кроме того, 10—20%-ные растворы этанола, как уже было сказа но, стимулируют аппетит, секрецию соляной кислоты, повышают высвобождение гистамина и гастрина. Нарушение активности многих фермонтных систем желудочно-кишечного тракта приводит к ухудшению пище варения, усвоения витаминов (особенно водорастворимых — тиамина, фолиевой кислоты, цианокобаламина и др.), потере веса и диарее.

При хронической интоксикации алкоголем очень часто страдает печень. Ацетальдегид и другие недоокисленные продукты (в частности, НАДН) накапливаются прежде всего в гепатоцитах. Это направляет ути лизацию ацетил-КоА на синтез жирных кислот, а не холестерина (являющегося предшественником глюкокортикоидов и половых гормонов) и не в цикл трикарбоновых кислот. Недоокисленные продукты повреждают внутриклеточные мембраны (микротрубочки, аппарат Гольджи), в результате отвод жирных кислот в плазму снижается, липиды накапливаются в клетках печени, и жировую дистрофию печени (стеатоз) обнаруживают у 60—80% больших алкоголизмом. В более тяжелых случаях развивается алкогольный гепатит, нарушается целостность наружных мембран гепатоцитов, из за чего повышается плазматический уровень печеночных ферментов (гамма глутамилтранспептидаз, аспартатаминотрансфераз, аланинаминотрансфераз, щелочной фосфатазы и др.). Острый алкогольный гепатит плохо поддается лечению, и летальность от него составляет 5—20%. Нa конечных этапах алкоголизма возникает цирроз печени, его развитие связывают с накоплением в организме супероксидных радикалов из-за усиленного их образования (так как при алкоголизме большая часть этанола окисляется по микросомальному пути и с помощью каталазы) и из-за повреждения ферментов, нейтрализующих их. Супероксидные радикалы еще больше повреждают гепатоциты, тем самым способствуют формированию аутоиммунного процесса, выработке антител на собственные клетки. Этанол активирует также синтез коллагена, что ведет к разрастанию соединительной ткани, фиброзу и циррозу печени.

Хроническое повреждение печени влияет на углеводный обмен. В начале алкоголизации наблюдается тенденция к гипергликемии, что можно связать со снижением скорости утилизации глюкозы вследствие дополнительного метаболизма этанола в качестве энергетического материала. Это, в свою очередь, способствует активации липогенеза. Однако из-за нарастающего токсического повреждения печени при длительном употреблении этанола процессы гликонеогенеза в гепатоцитах снижаются, запасы гликогена значительно сокращаются. Поэтому при недостаточном поступлении углеводов с пищей у алкоголика может развиться резкая гипогликемия, ведущая к дегенеративным изменениям в центральной нервной системе.

Нарастание цирротических изменений в печени при хроническом употреблении алкоголя вторично может привести к снижению процессов свертывания крови (из-за нарушения синтеза плазматических факторов свертывающей системы), а также к снижению иммунного ответа (из-за недостаточной выработки белковых компонентов плазмы).

От алкоголя страдает функция поджелудочной железы, вначале эндокринная (скрытый диабет); в дальнейшем часто развивается калькулезный панкреатит. У алкоголиков хронический панкреатит встречается в 10—20% случаев.

При алкоголизме, как уже говорилось, повышается активность адренергической системы, поэтому кровяное давление имеет тенденцию к повышению. В то же время в сосудистых областях, где преобладают не альфа-, а бета-адренорецепторы, спазма сосудов не наблюдается. Характерным примером являются сосуды миокарда. Однако постоянная симпатическая стимуляция увеличивает потребление кислорода миокардом, что приводит к кислородной задолженности, снижению активности дегидрогеназ, цитохромоксидазы, количества АТФ, креатинфосфата, гликогена; к торможению реакции гликолитической цепи вплоть до полного блока, что напоминает авитаминоз B1; к уменьшению активности АТФ-азы и способности саркоплазматического ретикулума и митохондрий связывать кальций. Для больных, длительно употребляющих алкоголь, характерна миокардиодистрофия (кардиомионатия), проявляющаяся снижением выносливости к физическим нагрузкам, ишемическими изменениями ЭКГ (депрессии интервала S-Т, снижение вольтажа зубца Т). При резких дистрофических изменениях в миокарде можно наблюдать повышение активности креатинкиназы и лактатдегидрогеназы в плазме крови.

При хроническом приеме алкоголя развивается акроцианоз (из-за постоянного паралитического расширения кожных сосудов). Синюшная окраска особенно заметна на кончике носа, щеках, кистях рук, причем она усиливается при воздействии холода. На щеках и кончике носа появляются телеангиэктазии.

Хроническое поступление алкоголя в организм провоцирует развитие подагры, так как этанол увеличивает синтез уратов, а также способствует образованию молочной кислоты, которая секретируется канальцами по чек теми же механизмами, что и мочевая кислота.

Этанол поражает эндокринные железы, особенно половые. Он нарушает и функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. В результате уменьшается утилизация холестерина, синтез тестостерона; увеличивается секреция пролактина, последний тормозит секрецию гонадотропинов; происходит ускоренное превращение тестостерона в эстрон. Все это приводит к гипогонадизму, гинекомастии, импотенции и бесплодию.

Употребление этилового спирта в период беременности может стать причиной возникновения алкогольного синдрома плода: дисморфинизм лицевого черепа, микроцефалия, задержка умственного развития ребенка вплоть до олигофрении, нарушения анте- и постнатального роста, мышечная гипотония, аномалии сердца и половых органов. Наиболее уязвимым является период с 4-й по 10-ю неделю беременности. Механизм алкогольного тератогенеза обусловлен способностью этанола вызывать мутации генов у женщин и мужчин; прямым токсическим действием алкоголя и ацетальдегида на процессы метаболизма у плода; нарушением кровообращения в плаценте и т. п.

Лечение алкоголизма в период отмены алкоголя направлено на пред упреждение судорог, делирия и аритмий. Кроме того, больным необходимо восстановить ионный баланс калия, магния, кальция и фосфатов и крови. Во всех случаях назначают тиамин (витамин B1).

В более тяжелых случаях — отмену этанола компенсируют длительно действующим седативно-гипнотическим средством с постепенным уменьшением его дозы. Препаратом выбора считают оксазепам — препарат, превращающийся в неактивный водорастворимый метаболит, последний не кумулирует, что очень важно для больных алкоголизмом, у которых функции печени нарушены. Другие бензодиазепины (диазепам, хлордиа зепоксид) имеют фармакологически активные метаболиты, которые мoгут кумулироваться. Применение нейролептиков опасно из-за возможной провокации ими судорог. Для смягчения тяжести абстинентного синдрома иногда используют клофелин, ноотропы (пирацетам, фенибут), блока торы альфа1-адренорецепторов (пирроксан), соли лития и некоторые другие средства.

После проведения детоксикационной терапии переходят к аверсивным методам лечения, действие которых направлено на ослабление влечения к этанолу. При этом используют методы и психо-, и фармакотерапии. Успех лечения но многом зависит от воли пациента, а лекарственные средства только помогают ему справиться с заболеванием.

На фармакологических средств, разработанных для этой цели, наиболее эффективным является тетурам (дисульфирам, антабус), реже используют циамид, инмекарб, кальция карбамид и др. Препараты нарушают окисление ацетальдегида, поэтому через несколько минут после приема алкоголя (20—30 мл водки) развиваются гиперемия лица, артериальная гипотензия, пульсирующая головная боль, тахикардия, повышенное потоотделение, нарушение дыхания (одышка, удушье), рвота, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, сопровождающееся страхом смерти, мышечной болью, иногда судорогами. Эффект может продолжаться 30 мин — в легких случаях и до нескольких часов - в тяжелых. После исчезновения симптомов больной чувствует себя истощенным и может проспать несколько часов. Назначать тетурам можно только взрослым и людям не старше 60 лет, не имеющим серьезной сердечно-сосудистой патологии, заболеваний печени и почек, а кроме того, лечение этим препаратом начинают только при условии, что больной не принимал алкоголь последние 24 ч. Испытан такое состояние, человек боится еще раз употребить этанол на фоне лекарственного средства.

Существуют специальные стерильные таблетки тетурама для имплантации, такой препарат называется эспераль. С его помощью в организме создается депо тетурама, обеспечивающее ровную постоянную сенсибилизацию к этиловому спирту, исключаются пропуски в приеме препарата. Общая доза тетурама оказывается минимальной, а сенсибилизирующий эффект — стойким (до 1 года). Прием этанола на фоне лечения эспералем может иногда привести к смерти!

Из побочных эффектов тетурама выделяют: слабость, тошноту, судороги, утомляемость, металлический вкус во рту. Тяжелые реакции, обусловленные ацетальдегидом, описаны выше.

Следует отметить, что тетурам не всегда дает эффект при лечении им. Возможно, это связано с тем, что его метаболит диэтилдитиокарбомат блокирует фермент, регулирующий синтез катехоламинов — дофамингидроксилазу. В результате этого повышается уровень дофамина в крови и мозгу, который у алкоголиков и так высок. С повышенным уровнем дофамина связывают развитие абстинентного синдрома и усиление влечения к алкоголю.

В некоторых случаях с целью выработки отрицательной условно-рефлекторной реакции на алкоголь применяют рвотные средства (например, апоморфин).

Следует подчеркнуть, что лекарственная терапия алкоголизма недостаточно эффективна, так как в основном построена на страхе и не подавляет полностью влечение к этанолу. В настоящее время ведется поиск потенциальных «профилактических» агентов, ликвидирующих тягу к этанолу без аверсивного эффекта. В некоторых случаях получены определенные положительные результаты при исследовании терапевтического действия клофелина (клонидина), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприла), ингибиторов обратного захвата серотонина (зимельдина, индолпина), ингибиторов моноаминоксидазы типа А (пиразидола), агонистом дофамина (бромокриптина) и антагонистов ониоидов (налтрексона).

Критерии оценки безопасности резорбтивного применения этанола.

Лабораторные: определение уровня этанола и крови; определение уровня калия, натрия, магния и кальция в плазме крови; измерение концентрации сахара и параметров кислотно-основного состояния в организме больного; определение активности креатинкиназы, лактагдегидрогеназы и трансаминаз в крови; определение уровня протромбина и фибриногена в крови, а также времени свертывания крови; обнаружение сахара и измерение pH в моче; оценка активности транскетолазы в эритроцитах до и после добавления кокарбоксилазы (для определения степени выраженности гиповитаминоза B1).

Параклинические: ЭКГ, фиброгастроскопия.

Клинические: оценка неврологического статуса, мониторирование артериального давления; выявление признаков сердечной и печеночной не достаточности, а также признаков гастрита; оценка сексуального статуса; выявление признаков недостаточности водорастворимых витаминов.

Показания к резорбтивному применению этанола.

• Парентеральное питание больных с кахексией, находящихся в критическом состоянии. Включение 5%-ного раствора этанола (50—70 г в сутки) в противошоковые жидкости.

Как уже было сказано, при сгорании в организме 100 г этанола выделяется 710 ккал (для сравнения: при распаде такого же количества углеводов — 420 ккал, жиров — 900 ккал).

• Отравление метанолом (спиртом метиловым или древесным).

Метанол при попадании в желудочно-кишечный тракт быстро всасывается и распределяется в жидкостях организма. Основной механизм элиминации древесного спирта из организма — окисление до формальдегида, муравьиной кислоты и углекислого газа:

CH3OH → HCOH → HCOOH → CO2 + H2O.


Ключевой фермент, ответственный за биотрансформацию метанола в тканях, — алкогольдегидрогеназа (АДГ).

Токсичность метанола связана не с действием целой молекулы, а с эффектом его метаболитов. Наиболее значимые дегенеративные изменения возникают в тех тканях, где превращение спирта идет особенно активно: структуры зрительного анализатора, гепатоциты, клетки поджелудочной железы, скелетная мускулатура. Смертельная доза метанола (30 г) значительно меньше дозы этанола.

Клинически отравление метиловым спиртом проявляется в виде нарушения зрения (перед глазами появляется «картина снегопада, метели», возникают скотомы, сужаются поля зрения, возникает мидриаз, может развиться полная слепота); поражения печени и поджелудочной железы; развития тканевого ацидоза (сильная рвота с болями в животе, одышка, судороги, падение кровяного давления, кома, в сыворотке крови снижается содержание бикарбоната). Дыхание больного и его моча может иметь запах формальдегида.

Этанол имеет более высокое сродство к алкогольдегидрогеназе, чем метанол. Поэтому насыщение фермента этиловым спиртом уменьшает образование формальдегида и муравьиной кислоты.

Наличие зрительной симптоматики и уровень метанола в крови выше 50 мг% являются абсолютными показателями для гемодиализа, введения щелочей с целью коррекции метаболического ацидоза и лечения этанолом. Этанол вводят внутривенно в виде 10%-ного раствора, создавая в крови больного его концентрацию в 1—2%.

• Отравление этиленгликолем.

Спирты типа этиленгликоля (CН2OНCН2OH) тоже биотрансформируются алкогольдегидрогеназой (АДГ) до альдегидов, кислот и оксалата. Последний приводит к гипокальциемии и откладывается в канальцах почек, вызывая острую почечную недостаточность.

Отравление этиленгликолем приводит к возбуждению центральной нервной системы, сменяющемуся ее угнетением, увеличению уровня мышечных ферментов в крови и гипокальциемии, а также к выраженному ацидозу. В моче обычно обнаруживают кристаллы оксалатов.

Как и при отравлении метанолом, необходимы диализ, коррекция ацидоза и инфузия этанола.

Кстати сказать, при отравлении метанолом или этиленгликолем самостоятельно или в сочетании с этанолом целесообразно вводить ингибитор алкогольдегидрогеназы 4-метилпиразол (фомепизол).

• Прекращение преждевременных родов (см. выше) за счет подавления секреции окситоцина задней долей гипофиза.

• Обезболивание (применяют только в особых экстренных ситуациях, при отсутствии других средств, обладающих анальгетическим эффектом),