Краткая клинико-фармакологическая характеристика отдельных препаратов применяемых при патологии эндокринных желез

10.10.2016
Соматотропинрилизинг гормон (СТРГ, серморелин)

Синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гормона роста человека, стимулирует секрецию соматотропина (СТГ) в передней доле гипофиза.

Фармакокинетика. СТРГ вводят внутривенно быстро, подкожно или интраназально. Соотношение активности при этих путях введения составляет 300:10:1 соответственно. Активность оценивают по увеличению выделения гормона роста (СТГ). Период полуэлиминации из крови при внутривенном введении составляет около 7 мин.

Взаимодействие. Нельзя одновременно с СТРГ назначать препараты, способные оказать влияние на результаты диагностического теста, проводимого с этим гормоном. К числу таких препаратов относят: нестероидные противовоспалительные средства, СТГ, инсулин, глюкокортикоиды, клофелин, леводопу, холинотропные средства, антитиреоидные препараты.

Нежелательные эффекты. Ощущение жара и чувство прилива крови к лицу, боль в месте инъекции.

Показания к применению. Проведение диагностического теста с целью выявления функциональной недостаточности гипоталамуса или гипофиза у низкорослых детей.

Пробы венозной крови берут до введения СТРГ и спустя 15, 30, 45, 60, 90 мин после инъекции. Если уровень СТГ в крови после введения СТРГ составляет 7 нг/мл или менее, то у низкорослых пациентов прими ной нарушения роста можно считать недостаточность функции гипофиза (возможна и одновременная дисфункция гипоталамуса). В случае если уровень СТГ в крови более 7 нг/мл, то у больного дисфункция гипоталамуса. Поэтому в первом случае благоприятный результат терапии можно ожидать только при использовании СТГ, а во втором — при применении и СТГ, и СТРГ.

Потенциальные преимущества применения СТРГ по сравнению с применением СТГ заключаются в следующем:

— сохранение обратной связи с гипофизом;

— возможность восстановления нормальной гипофизарной регуляции, приводящей к нормализации роста даже после окончания лечения;

— более низкая стоимость синтетического СТРГ.

Недостатки:

— необходимость тщательного отбора детей по чувствительности к СТРГ;

— неудобство многократных инъекций в течение дня (в то время как СТГ вводят 1 раз в день или через день — см. ниже).

Соматотропинингибирующий гормон (СИГ, соматостатин)

Синтетический аналог естественного соматостатина, угнетает секрецию СТГ и тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом. Кроме того, СИГ уменьшает экзокринную и эндокринную (инсулина и глюкагона) секрецию поджелудочной железы, а также секреторную активность желудочно кишечного тракта (снижается образование гастрина, соляной кислоты, секретина, холецистокинина, пищеварительных ферментов, бикарбоната, вазоинтестинального пептида). Препарат вызывает существенное снижение кровотока во внутренних органах, уменьшает моторику кишечника и всасывание питательных веществ из желудочно-кишечного тракта.

Фармакокинетика. СИГ вводят внутривенно капельно. Период его полуэлиминации из крови составляет всего 1—3 мин. Важную роль в элиминации препарата играют почки.

Взаимодействие. СИГ опасно комбинировать с препаратами, вмешивающимися в регуляцию уровня глюкозы в крови. Нельзя его назначать вместе с антитиреоидными препаратами из за опасности развития тяжелого гипотиреоидного состояния.

Целесообразно осуществлять парентеральное питание пациента, получающего соматостатин, так как всасывание питательных веществ из кишечника нарушено.

Нежелательные эффекты

• Тошнота, рвота.

• Ощущение дискомфорта в брюшной полости (рези в животе, газообразование, вспучивание живота, стеаторея).

• Холестаз, желчные камни (возникают после длительного введения препарата).

• Брадикардия.

• Ощущение приливов крови к лицу (появляются при быстром введении препарата).

• Преходящее снижение толерантности к глюкозе (чаще возникает в начале курса лечения).

Показания к применению

• Акромегалия (опухоль передней доли гипофиза).

Используют клинический аналог СИГа — октреотид (сандостатин), который в 45 раз активнее, имеет относительно большой период полуэлиминации (80 мин, то есть в 30 раз больше, чем у соматостатина). Его вводят подкожно каждые 12 ч.

Октреотид применяют и для лечения других гормонсекретирующих опухолевых заболеваний (карциноидный синдром, гастринома, глюкагонома, гиперплазия панкреатических островков, водная диарея, «диабетическая диарея» и др.). При этом следует иметь в виду, что октреотид не обладает противоопухолевой активностью.

Важно подчеркнуть, что октреотид практически не провоцирует развитие гипергликемии, так как относительно слабо воздействует на бета-клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин.

• Панкреатит, панкреонекроз, панкреатогенный сепсис (период активной гиперферментемии; октреотид уменьшает давление в протоковой системе поджелудочной железы за счет непосредственного влияния на функциональную активность органа и уменьшения желудочной секреции).

• Острые кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта (кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и т. п.).

• Свищи поджелудочной железы, желчные и кишечные.

• Проведение диагностических тестов, когда необходимо угнетение секреции гормона роста, инсулина, глюкагона.

Недавно на фармацевтическом рынке появился соматостатин продленного действия — сандостатин лир, его вводят в/м (глубоко) 1 раз в 4 недели.

Соматотропин (соматотропный гормон = СТГ, гормон роста)

Рекомбинантный препарат, идентичный по составу и эффектам гипофизарному гормону роста человека. С помощью технологии рекомбинантной ДНК также получено вещество, близкое по химической структуре к СТГ, которое используют в практической медицине иод названием соматрем.

Ранее активно применяли соматотропин, полученный из гипофизов умерших детей. Однако в настоящее время этот препарат в ряде стран запрещен, так как он может содержать нейротоксический прион, вызывающий кортикостриоспинальную дегенерацию (болезнь Якоба—Крейтцфельдта).

Фармакологическое действие соматотропина складывается из прямого (метаболического) и непрямого (анаболического) эффектов.

Влияние на метаболизм заключается в первоначальном инсулиноподобном эффекте с повышением захвата глюкозы и аминокислот тканями и в угнетении липолиза. Через несколько часов возникает периферический инсулинантагонистический эффект с уменьшением захвата глюкозы и активацией липолиза.

Анаболический эффект вызывает не сам соматотропин, а образующиеся под его влиянием в печени и скелетных мышцах посредники — сома томедины или инсулиноподобные факторы роста (ИФР I и ИФР II). Основной их эффект — стимуляция роста хряща. Он связан с повышением захвата сульфатов хрящами и включением их в хондроитинсульфат; с интенсификацией превращения пролина в гидроксипролин, последний является составной частью коллагена. Соматотропин способствует пролиферации клеток за счет активации включения тимидина н структуру ДНК и уридина в структуру РНК.

Фармакокинетика. Соматотропин человеческий и соматрем вводят подкожно или внутримышечно. Стерильный лиофилизированный порошок препарата растворяют ex tempore в стерильной воде для инъекций или в 0,25%-ном растворе новокаина (раствор опалесцирует). Максимальную концентрацию в плазме отмечают через 2—4 ч, активность сохраняется в течение 36 ч. Период полуэлиминации препаратов из крови примерно 20—25 мин. Экскреция осуществляется преимущественно печенью. Кратность назначения препаратов 1 раз в сутки, в некоторых случаях 2—3 раза в неделю.

Взаимодействие. Нельзя назначать СТГ одновременно с препаратами контринсулярного действия (глюкагоном, глюкокортикоидами и т. п.) из-за опасности возникновения гипергликемии. Антитиреоидные препараты и избыточная глюкокортикоидная заместительная терапия могут нарушать рост ребенка, поэтому они несовместимы с соматотропином.

Нежелательные эффекты

• Раздражительность; головная боль.

• Провокация диабета у больных с его скрытой формой или с предиабетом.

• Боли в нижних конечностях, хромота (результат отставания роста главного феморального эпифиза).

• Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд и др.).

• Лейкоз (возникает редко; причинно-следственная связь не установлена).

Показания к применению

• Гипофизарный нанизм (гипофизарная карликовость). Соматотропин эффективен только в том случае, если зоны роста в эпифизах костей открыты.

• Синдром Шерешевского—Тернера.

Лечение в обоих случаях следует начинать как можно раньше, по возможности с 1—2 лет жизни. Критерием диагноза дефицита СТГ является увеличение роста меньше чем на 4 см за год. Терапия данным гормоно-препаратом продолжается до закрытия эпифизарных зон роста. Как правило, максимальное действие препарата (увеличение роста и массы тела) достигается в первые 6—9 месяцев лечения, затем эффективность снижается (вероятно, из-за нарушения чувствительности тканей к действию гормона).

• Труднозаживающие раны, свищи, переломы.

Тиреотропинрилизинг-гормон (ТРГ, протирелин)

Синтетический аналог эндогенного ТРГ, стимулирует секрецию тиротропина (ТТГ) и пролактина в передней доле гипофиза. ТРГ может также функционировать как нейротрансмиттер центральной нервной системы.

Фармакокинетика. ТРГ вводят внутривенно. Период полуэлиминации из крови составляет 4—5 мин, происходит быстрая инактивация препарата в плазме крови.

Взаимодействие. Нельзя одновременно с ТРГ назначать препараты, способные оказать влияние на результаты диагностического теста, проводимого с этим гормоном. К числу таких препаратов относят: тироксин, трийодтиронин, кортикостероиды и СИГ.

Нежелательные эффекты. Наблюдают, как правило, непродолжительно (несколько минут): ощущение тепла, жара, оцепенение, головокружение, боль в конечностях, металлический привкус или сухость во рту, позывы к мочеиспусканию, тахикардию, загрудинную боль, бронхоспазм; редко — артериальную гипертензию, аллергические реакции. Иногда введение высоких доз ТРГ может вызвать ухудшение клинической картины при поражениях спинного мозга.

Показания к применению. Проведение диагностического теста с целью выявления умеренного гипер- или гипотиреоза у пациентов с минимальной симптоматикой и неопределенными уровнями тироксина и ТТГ.

Пробы венозной крови берут до введения ТРГ и спустя 15, 30 и 60 мин после инъекции. Пик уровня ТТГ достигается через 30 мин у здоровых людей:

— при гипертиреозе высокий уровень тироксина в крови, по принципу обратной связи, сглаживает ответ ТТГ на введение ТРГ;

— при первичном гипотиреозе исходный уровень ТТГ высок; при этом реакция гипофиза на введение ТРГ может быть усилена и проявляется особенно мощным выбросом дополнительного ТТГ;

— при вторичном (гипофизарном) гипотиреозе исходный уровень ТТГ низок и не повышается при введении ТРГ;

— при третичном (гипотиламическом) гипотиреозе базовый уровень ТТГ может быть низким или нормальным, и тиротропиновый ответ на ТРГ может быть замедлен во времени.

Следует подчеркнуть, что у большинства больных психическими заболеваниями описанный выше диагностический тест не является достаточно чувствительным, специфичным и достоверным.

Иногда ТРГ используют для обследования больных при подозрении на пролактиному. Однако неопластические клетки опухоли гипофиза часто неадекватно реагируют на введение этого препарата.

Тиротропин (тиреотропный гормон = ТТГ, титропар)

Препарат выделяют из передней доли бычьего гипофиза.

Фармакологические эффекты тиротропина заключаются в усилении захвата йода щитовидной железой и увеличении выработки тиреоидных гормонов. Тиротропин увеличивает размер и улучшает васкуляризацию щитовидной железы.

Фармакокинетика. Препарат вводят внутримышечно или подкожно. Период полуэлиминации тиротропина из крови составляет около 1 ч. Биотрансформация осуществляется в почках. Кратность назначения 1 раз в сутки.

Взаимодействие. Тиротропин комбинируют с йодом 131 при лечении метастазирующей карциномы щитовидной железы.

Сульпирид (нейролептик) повышает эффективность тиротропина, так как усиливает секрецию собственного ТТГ.

Нежелательные эффекты. Болезненность в месте введения; диспепсические расстройства (тошнота, рвота); аллергические реакции; симптомы гипертиреоидизма.

Показания к применению

• Проведение диагностического теста с целью выявления гипотиреоза.

• При первичном гипотиреозе тиротропин стимулирует захват радио активного йода минимально, при вторичном или третичном — значитель но. Этот тест сейчас вытеснен более быстрым, точным и дешевым тестом с ТРГ.

• Лечение метастазирующей карциномы щитовидной железы. После разрушающих опухоль доз йода-131 пациенты в течение 10 недель полу чают трийодтиронин с последующей отменой на 3 недели этой замести тельной гормональной терапии. После истечения трехнедельного срока больным назначают тиротропин для повышения захвата йода метастазирующей тканью. В это время могут быть назначены дополнительные дозы йода-131.

• Лечение вторичного (гипофизарного) гипотиреоза.

Кортикотропинрилизинг-гормон (КРГ)

Синтетический аналог эндогенного человеческого или овечьего КРГ; стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и бета-эндорфина в передней доле гипофиза.

Фармакокинетика. КРГ вводят внутривенно, предварительно его растворяют в воде, которую можно подкислить (но не в изотоническом растворе натрия хлорида!). Период полуэлиминации из крови для человеческого КРГ составляет около 10 мин, а для овечьего — в 2 раза больше. Биотрансформация препаратов осуществляется в различных тканях; в неизменном виде с мочой выводиться менее 1%.

Нежелательные эффекты. Временное покраснение лица, редко на рушение дыхания.

Показания к применению. КРГ используют только с диагностической целью.

• Проведение дифференциального диагноза между синдромом Кушинга и эктопическим АКТГ-синдромом (например, эктопической АКТГ продуцирующей опухолью легких).

Клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза (но не эктопических очагов) демонстрируют достаточный уровень ответа на физиологическую стимуляцию или подавление. Так, высокие дозы дексаметазона полностью подавляют продукцию кортикостероидов, а КРГ усиливает секрецию АКТГ и гидрокортизона при болезни Кушинга, но не при эктопическом АКТГ-синдроме.

• Проведение дифференциального диагноза между синдромом Кушинга и психической депрессией, обусловленной повышением секреции гидрокортизона.

У большинства пациентов с психической депрессией стимуляция КРГ повышает только уровень гидрокортизона в крови, в то время как при болезни Кушинга происходит повышение уровней и гидрокортизона, и АКТГ.

• Определение причины недостаточности надпочечников. В случае нормального ответа на введение КРГ — поражен гипоталамус, при сниженном ответе — нарушена функция гипофиза.

• Пo уровню секреции АКТГ в ответ на введение КРГ можно сделать заключение, насколько удачно прооперирован пациент с болезнью Кушинга. Если содержание АКТГ в крови в ответ на инъекцию КРГ не увеличивается выше нормы, то результат операции оценивают положительно.

Кортикотропин (адренокортикотропный гормон = АКТГ, адренокортикотропин)

Выделяют из гипофизов свиней. Существуют и синтетические человеческие АКТГ, содержащие разное количество аминокислот, известные под названием косинтропин, тетракозактид (синактен), гумактид. АКТГ стимулирует синтез и высвобождение гормонов коры надпочечни ков (глюкокортикоидов, надпочечниковых андрогенов и незначительно минералокортикоидов).

Фармакокинетика. АКТГ вводят внутримышечно или внутривенно. Раствор для инъекций готовях ex tempore растворением порошка (находящегося в стеклянных, герметически закрытых флаконах) в асептических условиях в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида. Период полуэлиминации из крови — около 20 мин. Биотрансформация кортикотроиина до биологически неактивного вещества происходит в печени и почках. В неизмененном виде с мочой АКТГ выводится в очень незначительном количестве.

При введении в мышцу действие однократной дозы длится 6—8 ч. Существуют пролонгированные формы свиного кортикотропина. Увеличение продолжительности действия препаратов происходит за счет их комплекса с желатином (до 18 ч) или за счет комплекса с гидроксидом цинка (до нескольких суток). Пролонгированные формы АКТГ вводит только внутримышечно.

Кратность назначении AKТГ - 3-4 раза н сутки, его пролонгированные формы вводят 1 раз и сутки и реже.

Нежелательные эффекты AKTT сходны с нежелательными эффекта ми глюкокортикоидов.

Кроме того, иногда у пациентов образуются антитела к кортикотропину, что может вызвать анафилактические реакции или нечувствительность к АКТГ-терапии. Синтетические кортикотропины содержат более короткую цепь аминокислот (в них отсутствуют аминокислоты с 25-й по 39-ю), в связи с чем они в значительной степени лишены способности вызывать аллергию. Кроме того, в них отсутствуют примеси белков животного происхождения, которые служат мощными аллергенами. При введений цинксодержащих депо препаратов в месте инъекции могут возникать болезненные инфильтраты.

В фармакологических дозах АКТГ вызывает липолиз жировой ткани и повышение пигментации кожи.

Показания к применению

• С диагностической целью чаще вводят косинтропин.

— Выявление надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Концентрация гидрокортизона в крови через 60 мин после введения АКТГ в норме увеличивается не менее чем на 7 мкг/дл, а пиковая концентрация превышает 18 мкг/дл. Субнормальный ответ свидетельствует о наличии первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности, которые могут быть дифференцированы по эндогенному уровню АКТГ в плазме (он повышен при первичной надпочечниковой недостаточности и понижен при вторичной).

— Проведение дифференциального диагноза между поздно проявляющейся (неклассической) врожденной гиперплазией надпочечников и яичниковым гиперандрогенизмом.

— Выявление дефицита 21-гидроксилазы.

При введении АКТГ увеличивается концентрация 17-гидроксинрогестерона в плазме.

— Выявление дефицита 11-гидроксилазы.

При введении АКТГ увеличивается концентрация 11-дезоксикортизола в крови.

— Выявление дефицита 3β-гидрокси-Δ5 стероид гидроксилазы.

При введении АКТГ увеличивается концентрация 17 гидроксипрогненолона в крови.

• С терапевтической целью АКТГ назначают по тем же показаниям, что и глюкокортикоиды.

— При введении АКТГ врач должен быть уверен, что функция над почечников у больного не нарушена. Эффект АКТГ развивается постепенно и сохраняется дольше, чем при введении глюкокортикоидов. При выборе между назначением глюкокортикоидов или АКТГ нужно учитывать их побочные эффекты, так как эффективность гормонов практически одинакова. Недостатки АКТГ-терапии и необходимость обязательного парентерального введения препарата, как правило, превосходят ее достоинства,

— Иногда АКТГ назначают для предупреждения синдрома отмены глюкокортикоидных препаратов, а также при гидроэнцефалии, сотрясении мозга или при хорее, паркинсонизме, эпилепсии, так как препарат способен вызвать и собственные эффекты, не связанные с секрецией кортикостероидов; он улучшает мозговой кровоток и нормализует функциональные взаимоотношения экстрапирамидной системы. Длительное применение кортикотропина нецелесообразно, так как может привести к истощению коры надпочечников.

Гонадотропинрилизинг-гормон (ГРГ, гонадорелин)

Синтетический препарат. В медицинской практике применяют также аналоги данного гормона: леупролид = лупрон, нафарелин, бусерелин, госерелин = золадекс и гистрелин, они активнее и имеют большую продолжительность действия, чем нативный ГРГ.

ГРГ контролирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Периодическое болюсное внутривенное введение ГРГ каждые 4 ч (или чаще) стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ. Напротив, инфузионное введение ГРГ 3 раза в сутки или назначение его аналогов в пролонгированных формах подавляет высвобождение гонадотропинов. Концентрация в крови тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин примерно к 21 дню лечения снижаются: у мужчин до кастрационных уровней; у женщин — до уровней, сопоставимых с наблюдающимися в постклимактерическом периоде.

Фармакокинетика. ГРГ вводят внутривенно или подкожно. Аналоги ГРГ можно назначать подкожно, внутримышечно или в виде назального аэрозоля. Период полуэлиминации из крови гонадорелина составляет 4 мин, при подкожном или интраназальном введениях его аналогов 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции дозирования препаратов не требуется.

Нежелательные эффекты

• У мужчин: «приливы» и снижение потенции; редко — болезненность и увеличение грудных желез; в начале лечения временное усиление боли в костях; возможны отдельные случаи нарушения проходимости мочеточников и сдавления спинного мозга, а также появление кожной сыпи.

• У женщин: «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо; иногда — головные боли, смена настроений (включая депрессию), сухость слизистой оболочки влагалища; редко — увеличение размера молочных желез; деминерализация костной ткани; необратимое наступление менопаузы.

Показания к применению

• Проведение дифференциального диагноза между конституционной задержкой полового созревания подростков с гипогонадотропизмом и гипогонадотропным гипогонадизмом.

Реакция ЛГ (но не ФСГ) в ответ на введение ГРГ дает возможность различить эти два состояния. Уровень ЛГ в сыворотке крови измеряют до и через 15, 30, 45, 60 и 120 мин после внутривенного или подкожного болюсного введения ГРГ (100 мкг). Пик концентрации ЛГ, превышающий 15,6 мЕД/мл, нормален и свидетельствует о половой зрелости, тогда как сниженный ЛГ ответ указывает на гипогонадотронный гипогонадизм, являющийся следствием заболевания гипофиза или гипоталамуса.

• Гипогонадотронный гипогонадизм у обоих полов, задержка полового созревания и крипторхизм.

В этих случаях ГРГ применяют для стимуляции секреции гонадотропинов, отдавая предпочтение частому болюсному введению препарата.

•Эндометриоз; рак предстательной железы (в случаях, когда показано ингибирование продукции гормона в семенниках); диссеминированный рак молочной железы у женщин в предклимактерическом и климактерическом периодах; фиброма матки (в качестве вспомогательного средства в комплексе с хирургическим лечением); поликистоз яичника; преждевременное половое созревание у детей.

В этих случаях ГРГ используют для подавления высвобождения гонадотропинов, поэтому ГРГ или его синтетические аналоги назначают длительно или предпочитают применять пролонгированные аналоги ГРГ.