Препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы

10.10.2016
К данной группе лекарственных средств относят:

• Естественный тиреоидный препарат — тиреоидин, который получают из высушенных обезжиренных щитовидных желез убойного скота. Он содержит два гормона — тироксин (тетрайодтиронин) и трийод тиронин.

• Синтетические тиреоидные препараты (трийодтиронин = лиотиронин, тироксин = левотироксин = эутирокс). При этом некоторые из них содержат и трийодтиронин (T3), и тироксин (T4): лиотрикс (отношение Т4/Т3 равно 4:1), тиреотом (Т4/Т3 равно 3:1), тиреокомб (Т4/Т3 равно 7:1, кроме того, этот препарат содержит калия йодид).

Фармакодинамика. Йодсодержащие гормонопрепараты проникают в клетки главным образом путем диффузии.

Взаимодействие гормонопрепаратов с ядерными рецепторами приводит к активации РНК-полимеразы и транскрипции ДНК, а это в свою очередь — к усилению синтеза иРНК и белков (ферментов).

Взаимодействие гормонопрепаратов с рецепторами митохондрий повышает энергетический обмен за счет активации дегидрогеназ, участвующих в транспорте водорода в дыхательной цепи.

Кроме того, известно о способности тиреоидных гормонопрепаратов прямо стимулировать мембранную Na', K' АТФазу, фермент, регулирующий транспорт ионов ширин на клетки и калия в клетку.

В соответствии с биологической активностью гормонов аффинитет рецепторов к трийодтиронину почти в 10 раз выше, чем к тироксину.

Фармакологические эффекты. Йодсодержащие гормонопрепараты щитовидной железы способствуют дифференцировке тканей, энхондральному росту костей, формированию скелета и развитию нервной ткани. Они также повышают реакцию тканей на катехоламины, что связывают с увеличением числа бета-адренорецепторов и (или) усилением их реактивности; тормозят свободнорадикальные реакции; способствуют синтезу сурфактанта легких.

Действие данных препаратов отмечают уже через 2—3 дня лечения, окончательный эффект наблюдают позже — через 3—4 недели.

Необходимо подчеркнуть, что действие тиреоидных гормонопрепаратов может меняться в зависимости от дозы. Так, небольшие дозы тироксина оказывают анаболический эффект, большие же дозы приводят к усиленному распаду белка. В больших дозах тиреоидные гормоны тормозят тиреотропную активность гипофиза.

Фармакокинетика. Синтетические препараты вводят парентерально (предпочтительно внутривенно) или назначают внутрь. Естественный препарат тиреоидин применяют только внутрь в первую половину дня после еды. Их всасывание происходит в двенадцатиперстной и тощей кишках. При этом абсорбция тироксина составляет в среднем 80%, а трийодтиронина более 95%. Всасывание зависит от характера пищи и одновременного приема соответствующих лекарств. Так, абсорбция препаратов уменьшается при высоком содержании белка в продуктах или при одновременном приеме алюминийсодержащих антацидов, препаратов железа и др. Кроме того, процессы всасывания обычно нарушены при гипотиреозе.

Связывание с тироксинсвязывающим глобулином составляет более 99%. Причем трийодтиронин несколько меньше (на 0,4%) связывается с белками плазмы крови и поэтому быстрее проникает через клеточные мембраны, чем тироксин.

Латентный период действия трийодтиронина равен 4—8 ч, а тироксина 24-48 ч.

Содержание тироксинсвязывающего глобулина повышается под влиянием эстрогенов, оральных контрацептивов, нейролептиков, клофибрата; при беременности; и наоборот, понижается при терапии кортикостероидами и андрогенами, а также при нефротическом синдроме. Объем распределения тироксина — 10 л, а трийодтиронина — 40 л.

Основным путем биотрансформации тироксина в периферических тканях является дейодирование (85%). Причем процесс дейодирования может происходить за счет монодейодирования внешнего кольца молекулы тироксина, тогда образуется трийодтиронин (30—35%), который в 3—5 раз активнее, чем сам тироксин, или за счет монодейодирования внутреннего кольца; в результате тироксин превращается в метаболически неактивный реверсивный трийодтиронин (45—50%). Дальнейшее дейодирование, происходящее главным образом в печени, сопровождается утратой активности тиреоидных гормонов. Период полуэлиминации для тироксина — 7 дней, для трийодтиронина — 2 дня, поэтому действие первого после однократного введения продолжается 2—3 недели, а второго — около 1 недели.

Взаимодействие. Биотрансформация йодсодержащих гормонопрепаратов повышается при одновременном назначении с ними индукторов микросомального окислении (например, фенобарбитала, дифенина, карбамазенина, зиксорина, рифампицина и т. п.). Кстати, сами тиреоидные препараты являются аутоиндукторами и ускоряют биотрансформацию других лекарственных средств.

Уровень свободной фракции тироксина и трийодтиронина в крови существенно увеличивается при их комбинациях с нестероидными противовоспалительными средствами, сульфаниламидными препаратами, а так же с кортикостероидами, андрогенами и т. п. И наоборот, концентрация циркулирующих йодсодержащих гормонопрепаратов понижается при их комбинации с эстрогенами, которые увеличивают продукцию тироксин связывающего глобулина в печени.

При сочетанном применении тиреоидных гормонопрепаратов с диабетогенными средствами (глюкокортикоидами, тиазидными и "петлевыми" диуретиками, соматотропином и др.) повышается опасность провокации диабета. Как уже говорилось, тиреоидные гормонопрепараты нельзя назначать через рот одновременно с алюминийсодержащими антацидами и препаратами железа, так как это уменьшает всасывание первых.

Нежелательные эффекты

• Обострение ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, возникновение мерцания предсердий. Особенно опасно назначать тиреоидные гормонопрепараты пациентам с коронарным атеросклерозом и другими заболеваниями сердца. Таким больным необходимо начинать лечение с пониженных доз.

• Аллергические реакции (чаще при использовании тиреоидина).

• Ухудшение течения сахарного диабета, провокация предиабета.

• При передозировке возникают явления, характерные для гипертиреоза: учащение пульса, систолический шум у верхушки, изменения на ЭКГ (увеличение зубцов P и Т, повышение вольтажа зубцов R, смещение интервала S-T ниже изоэлектрической оси), аритмии, повышенная возбудимость центральной нервной системы, потливость, слабость и мышечная утомляемость, повышение глубоких сухожильных рефлексов, умеренная полиурия, повышенный аппетит, уменьшение массы тела, диарея, остеопороз и др., за исключением экзофтальма.

Показания к применению

• Гипотиреоз, микседема: холодная и отекшая кожа, ломкие волосы и ногти, увеличение массы тела, опускание век, периорбитальный отек, увеличенный язык, снижение артериального давления, брадикардия, изменения на ЭКГ (снижение вольтажа всех зубцов, снижение интервала S-T ниже изоэлектрической линии и удлиннение интервала Р—Q), глухость тонов сердца, нервно-психическая заторможенность, сонливость, снижение интеллекта, нарушение репродуктивной функции и т. п. У детей распивается выраженная задержка роста и необратимая умственная отсталость (кретинизм).

Данная патология может стать следствием хронического тиреоидита Xaшимото (иммунологического нарушения у генетически предрасположенных индивидуумов); врожденной патологии щитовидной железы (кретинизма); гибели ткани щитовидной железы под влиянием радиации или ее удаления оперативным способом; эндемического, спорадического зоба или рака щитовидной железы (с гипофункцией); действия лекарственных средств (например, йодидов, лития, соединений кобальта, ПАСК, мерказолила, пропилтиоурацила, карбимазола, амиодарона и др.); заболеваний гипофиза или гипоталамуса. В двух последних случаях, как правило, лечение заключается в отмене лекарственных средств, угнетающих функцию щитовидной железы или в назначении тиреотропного гормона. Во всех остальных случаях пожизненно применяют препараты тиреоидных гормонов.

Препаратом выбора считают левотироксин, так как он не содержит чужеродных аллергенных белков и имеет длительный период полуэлиминации (7 дней), что позволяет назначать его один раз в сутки. Кроме того, левотироксин превращается в организме в трийодтиронин, поэтому его назначение позволяет получить оба гормона. Необходимо подчеркнуть, что средняя доза препарата для детей до б месяцев должна быть в 8—9 раз больше, чем для взрослых. Для того чтобы избежать у детей с кретинизмом необратимого дефекта умственного развития, лечение следует начинать как можно раньше и продолжать на протяжении всей жизни. M некоторых случаях применяют сложные препараты, содержащие оба гормона (например, лиотрикс, тиреотом, тиреокомб). От назначения тиреоидина в экономически благополучных странах в настоящее время практически отказались, так как проблемы, связанные с антигенностью белков, нестабильностью и вариабельностью концентрации гормонов, а также со сложностью лабораторного мониторинга, перевешивают преимущество низкой цены.

При гипотиреозе, обусловленном пангипопитуитаризмом, требуется заместительная терапия не только тиреоидными гормонами, но и кортикостероидами.

• Микседематозная кома. В этом случае предпочтение следует отдать более активному препарату — трийодтиронину (лиотиронину). Можно использовать внутривенное введение левотироксина.

Нелеченые больные умирают от гипотиреоза, а при слишком интенсивном лечении комы смерть наступает от сердечно-сосудистого коллапса, обусловленного повышенным обменом веществ.

• Избыточная тиреотропная функция гипофиза.

Йодсодержащие гормоны (чаще левотироксин) назначают в высоких дозах, достаточных для подавления тиреотропной активности, но не вызывающих гипертиреоз.

Гипофизарно-тиреоидную функцию оценивают по концентрации трийодтиронина, тироксина и тиротропина (в норме концентрация ТТГ в крови составляет 0,3—5,0 мкЕД/мл), а также по способности гипофиза реагировать на введение рилизинг-гормона, стимулирующего секрецию ТТГ (в норме уровень ТТГ в сыворотке крови через 30—45 мин после инъекции ТРГ возрастает более чем на 6 мкЕД/мл; у людей старше 40 лет ответ ТТГ сглаженный — менее 2 мкЕД/мл). Результаты этих определений считают более информативными, чем измерение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой (в норме захват йода 123 за 24 ч составляет 5-35%), так как на последний процесс влияют лекарственные средства, содержащие йод, а также салицилаты и пиразолоны.

• Диффузный токсический зоб. Тиреоидные гормонопрепараты назначают в сочетании с антитиреоидными препаратами.

• Синдром дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных.

• Гипервитаминоз А.