Антитиреоидные препараты

В данную группу средств входят:

- тиоамиды (мерказолил = метимазол = тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил);

- йодиды (калия йодид, раствор Люголя);

- анионные ингибиторы (перхлорат калия, пертехнетат калия, тиоцианат калия);

- бета-адреноблокаторы (пропранолол = анаприлин и др.).

Антигиреоидные средства применяют при гипертиреозе. Эти же средства используют для подготовки больного к резекции зоба с целью до биться эутиреоидного состояния, а также при тиреотоксическом кризе.

Выделяют два варианта тиреотоксикоза, которые часто являются ста днями одного процесса. Первый вариант — субклинический тиреотоксикоз, который характеризуется снижением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сочетании с нормальными уровнями свободного тироксина (T4) и свободного трийодтиронина (T3). Второй вариант — манифестный (явный) тиреотоксикоз, для которого характерно сочетание снижения ТТГ с повышением уровня T3 и T4.

Основной причиной тиреотоксикоза в районах с достаточным йодным обеспечением является диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса). В регионах с йодным дефицитом частой причиной тиреотоксикоза является многоузловой или узловой токсический зоб.

Тиреотоксикоз может быть ятрогенным, развиваясь при передозировке препаратов гормонов щитовидной железы, а также йодиндуцированным состоянием. Последнее возникает при введении избыточных доз йода (прием амиодарона, йодсодержащих рентгеноконтрастных средств) у предрасположенных пациентов (старше 50 лет, с исходной патологией щитовидной железы). Йодиндуцированные состояния сопровождаются клиникой тиреотоксикоза, нарушением гемодинамики и ритма сердца.

Напомним, что биосинтез тиреоидных гормонов состоит из нескольких этапов. Вначале происходит захват ионизированной формы йода щитовидной железой, затем эта форма окисляется тиреоидной пероксидазой до элементарного йода, который йодирует тирозиновые остатки молекулы тиреоглобулина с образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодгирозина (ДИТ). Этот процесс называется органификацией йодида. Далее, внутри молекулы тиреоглобулина взаимодействуют или две молекулы ДИТ, образуя тироксин (T4), или одна молекула ДИТ и одна молекула МИТ, образуя трийодтиронин (T3). Эти гормоны содержат 65% и 59%, йода соответственно. Тиреоидные гормоны высвобождаются из связи с тиреоглобулином путем экзоцитоза и протеолиза. При этом тироксина освобождается в 5 раз больше, чем трийодтиронина. Поэтому основная часть циркулирующего в крови трийодтиронина образуется позже, в результате периферической биотрансформации тироксина.

Тиоамиды (мерказолин = мвтимазол = гиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил)

Основные средства для лечения тиреотоксикоза, возникшего на фоне диффузного токсического зоба (болезнь Грейвса, или фон Базедова). Чаще всего данные препараты применяют у молодых больных с небольшим размером железы и заболеванием средней тяжести до достижения спонтанной ремиссии заболевания, которая может продолжаться до не скольких лет. Следует отметить, однако, что более чем у половины больных возможны рецидивы.

Фармакодинамика. Тиоамиды подавляют реакцию окисления пероксидазой ионизированной формы йода. Кроме того, они блокируют конъюгацию (спаривание) молекул йодтирозинов с образованием T4 и T3.

Эффект препаратов возникает медленно (в среднем через 1 неделю), а полностью развивается через 3—4 недели и даже позже, так как именно это время требуется для истощения уже имеющегося депо тироксина. После этого их дозу уменьшают и подбирают индивидуально оптимально действующую дозу (по клиническому состоянию больного).

Мерказолил примерно в 10 раз активнее, чем пропилтиоурацил. Карбимазол в организме превращается в мерказолил.

Фармакокинетика. Тиоамиды назначают внутрь после еды; они быстро всасываются и подвергаются пресистемной элиминации. Их биодоступность колеблется от 60 до 80%. Пик концентрации в сыворотке крови наблюдают через 1 ч после введения. Пропилтиоурацил лучше связывается с белками плазмы крови, чем мерказолил, в результате, первый меньше проникает через плацентарный барьер и меньше накапливается щитовидной железой плода. По этой причине пропилтиоурацилу следует отдать предпочтение при назначении тиоамидов беременным. Тиоамиды проникают и накапливаются в грудном молоке. Экскреция препаратов в виде неактивного глюкуронида осуществляется почками. Так, через 48 ч с мочой выводится 65—70% введенной дозы мерказолила, а экскреция пропилтиоурацила происходит быстрее, и уже через 24 ч большая часть введенной дозы покидает организм. Короткий период полуэлиминации этих препаратов (6 ч — для мерказолила и 1,5 ч — для пропилтиоурацила) мало влияет на длительность антитиреоидного действия и интервал между их введениями, так как оба препарата аккумулируются щитовидной железой. Кратность назначения и доза зависят от тяжести течения тиреотоксикоза. Чаще суточную дозу делят на 3—4 приема в день, после наступления ремиссии их назначают реже: 1 раз в день, через день или 1 раз в 3 дня.

Взаимодействие. Тиоамиды нельзя назначать одновременно с препаратами, которые могут вызвать лейкопению (например, с амидопирином, сульфаниламидами и т. п.).

Тиоамиды часто комбинируют с левотироксином, что предупреждает возникновение рецидива заболевания. Левотироксин предотвращает высвобождение ТТГ и его влияние на работу железы, что предупреждает реактивацию аутоиммунного процесса. Кроме того, уменьшается влияние ТТГ на разрастание окологлазничной клетчатки. Поэтому левотироксин часто продолжают принимать в течение года и после отмены антитиреоидных препаратов.

Нежелательные эффекты. Они характерны для всех препаратом дан пой группы. Кроме того, при их использовании, как правило, возникает перекрестная сенсибилизации, поэтому заменять один препарат на другой при выраженных аллергических реакциях не рекомендуют.

• Mакулопапулезная кожная сыпь, иногда сопровождающаяся лихорадкой.

• Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия. Изменения со стороны крови возникают не часто, но они могут развиться очень быстро и крайне опасны. Вероятность их появления увеличивается при лечении больных большими дозами препаратов. Важно отметить, что агранулоцитозу обычно предшествуют боли в горле, затрудненное глотание, сильная лихорадка, признаки стоматита или фурункулеза.

• Уртикарная сыпь, васкулиты, артралгии, волчаночноподобные реакции, лимфаденопатия, полисерозиты.

• Тошнота, рвота.

• Холестатическая желтуха, гепатит, нефрит.

• Зобогенный эффект (может возникнуть сдавление сосудов, питающих паращитовидные железы, что крайне опасно; в случае значительного увеличения щитовидной железы — сужение просвета трахеи).

Йодиды (калия йодид, раствор Люголя = 5%-ный водный раствор йода с 10% калия йодида)

В больших дозах нарушают высвобождение тиреоидных гормонов, возможно, за счет подавления протеолиза тиреоглобулина.

Необходимо отметить, что при гипертиреозе умеренный избыток йодидов может, наоборот, стимулировать продукцию тироксина, действуя как «источник» его синтеза.

Эффект наступает достаточно быстро (через 1—2 дня), достигая своего максимума через 7—10 дней. Поэтому терапия йодидами весьма успешна при тиреотоксическом кризе.

Важно отметить, что йодиды снижают васкуляризацию, размер и чувствительность гиперпластической железы к механическим воздействиям, что делает их важными компонентами предоперационной подготовки больных.

Йодиды нельзя длительно использовать в качестве монотерапии, так как железа через несколько недель перестает реагировать на их блокирующее действие, а отмена йодидов может привести к резкому усилению проявлений тиреотоксикоза на фоне обогащенной йодом железы.

Нельзя применять йодиды и при планировании дальнейшего лечения радиоактивным йодом, так как деионизирование йода в железе задержит данное лечение на несколько недель. При необходимости йодиды назначают для защиты щитовидной железы от поражения радиоактивным йодом.

При приеме йодидов могут появиться симптомы йодизма (металлический вкус во рту, избыточная саливация, слезотечение, ринорея, продуктивный кашель, диарея, боли в суставах, различные сыпи, чаще угревидная), лихорадка, кровотечения, редко — анафилактическая реакция. У чувствительных пациентов назначение препаратов приводит к гипотиреозу или, наоборот, к гипертиреозу. У эутиреоидных больных, с неизмененной функцией щитовидной железы, при использовании йодидов может развиться зоб с гипертиреозом или без него. При использовании йодидов у беременных возможно возникновение зоба у плода.

Анионные ингибиторы (перхлорат калия, пертехнетат калия, тиоцианат калия)

Нарушают захват ионизированной формы йода щитовидной железой за счет конкурентного торможения его транспорта.

Эти препараты на длительное время блокируют щитовидную железу, что мешает дальнейшей диагностике и терапии. Кроме того, они чаще, чем тиоамиды, вызывают апластическую анемию. Поэтому в настоящее время для лечения тиреотоксикоза их практически не используют.

Бета-адреноблокаторы (пропранолол = анаприлин и др.)

Нарушают переход менее активного тироксина в трийодтиронин (обладающий большей физиологической активностью) и снижают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам.

Данные препараты применяют при тиреотоксикозе у пациентом с аллергическими реакциями на тиоамиды и йодиды. Значительную помощь они могут оказать в течение острой фазы тиреотоксикоза (тиреотоксического криза); их назначают внутривенно капельно с целью предотвращения тахикардии, артериальной гипертензии и фибрилляции предсердий. Для устранения названных явлений у больных, которым бета адреноблокаторы противопоказаны (например, при бронхоспазме и т. п.), применяют дилтиазем. Необходимо подчеркнуть, что другие блокаторы кальциевых каналов, как правило, неэффективны. Пока неизвестно, с чем это снизано. При нарушениях психики назначают аминазин; при лихорадочном состоянии — жаропонижающие средства, иногда применяют физические методы охлаждения тела; при сердечной недостаточности проводят общепринятое лечение.

Основным критерием при выборе бета-адреноблокатора служит отсутствие у него свойств частичного агониста, или, иначе, собственной симпатомиметической активности.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения йодсодержащих гормонопрепаратов и антитиреоидных средств

Лабораторные: определение методом радиоиммунного анализа концентрации тироксина (в норме 5—11 мкг/дл или 64—142 нмоль/л) и трийодтиронина (в норме 95—190 нг/дл или 1,5-2,9 нмоль/л) в сыворотке крови, измерения индексов свободного тироксина (в норме 6,5— 12,5) и свободного трийодтиронина (в норме 20—63); определение диализом свободного тироксина (в норме 0,9-2,0 пг/дл или 12—26 пмоль/л); выявление медианы йодурии в дневной порции мочи цериево-арсенитным методом (в норме 100—200 мкг/л); оценка основного обмена, азотистого баланса; определение уровня глюкозы, свободных жирных кислот, холестерина и триглицеридов в крови; клинический анализ крови (при назначении тиоамидов анализ необходимо делать не реже 1 раза в неделю).

Параклинические: суточное мониторирование ЭКГ (при гипотиреозе: брадикардия, удлиненный интервал Р—Q. снижение интервала S-T ни же изоэлектрической линии, низкий вольтаж всех зубцов; при гипертиреозе: тахиаритмии, увеличение зубцов P и Т, повышение вольтажа зубцов R, смещение интервала S-T ниже изоэлектрической оси, признаки ишемии миокарда), изотопное сканирование, тонкоигольная аспирационная биопсия, измерение жизненного объема легких. Эффективность лечения как при гипер-, так и при гипотиреозе определяют и по времени коленного рефлекса, для чего используют простые механические устройства.

Клинические: выявление характерной картины недостаточности или гиперфункции щитовидной железы. К наиболее важным показателям эффективности лечения относят самочувствие больного, изменение массы тела и частоты пульса, наличие шума в сердце, изменение размеров щитовидной железы (выявление зоба, узлов; определение объема щитовидной железы относительно площади поверхности тела).