Инсулины

10.10.2016
В зависимости от источников получения различают: свиной и говяжий инсулины, выделенные из поджелудочных желез животных, а также человеческий инсулин, синтезированный при помощи методов генной инженерии или полученный синтетическим путем с помощью ферментативно химической замены аминокислоты аланина в свином инсулине на треонин.

Ho длительности действия различают следующие группы:

• Препараты инсулина короткого действия (начало эффекта через 15—30 мин; пик — через 1,5—2 ч; общая продолжительность — 4—6 ч):

— актрапид (свиной инсулин — СИ);

— актрапид (человеческий инсулин — ЧИ);

— инсулрап (говяжий инсулин — ГИ);

— инсулин антрапид (СИ);

— инсулин-регуляр-илетин (СИ + ГИ);

— хумулин-регуляр (ЧИ);

— хоморап-пенфил (ЧИ);

— хумалог (ЧИ).


• Препараты инсулина средней продолжительности действия (начало эффекта через 1,5—2 ч; пик — через 3—12 ч; общая продолжительность — 8—12 ч):

— протафан (СИ);

— протафан (ЧИ);

— инсулин-семиленте (СИ);

— инсулин-ленте (СИ + ГИ);

— монотард (СИ);

— инсулонг (ГИ);

— инсулин-ленте-илетин (ГИ);

— хумулин (ЧИ);

— хомофан-пенфил (ЧИ).


• Препараты инсулина продолжительного действия (начало эффекта через 4—8 ч, пик спустя 8—18 ч, общая продолжительность 20—30 ч):

— инсулин-ультраленте (ГИ);

— хумулин ультралонг (ЧИ);

— ультраленте плетин (ЧИ);

— ультратард (ЧИ).


Относительно недавно появились новые препараты: инсулин гларгин (лантус, лаптус солостар), инсулин глулизин (апидра, апидра солостар) и другие аналоги человеческого инсулина. Их фармакокинетические параметры не укладываются в рамки приведенной выше классификации. Апидра — препарат ультракороткого действия (эффект развивается через 10—20 мин), лантус препарат длительного действия (начало действия через 1 ч, средняя продолжительность — 24 ч).

Фармакодинамика. Рецепторы для инсулина находятся в основном в печени, мышцах и жировой ткани. Они состоят из альфа-субъединицы, которая находится вне клетки и является распознающей частью, и бета-субъединицы, которая прошивает клеточную мембрану насквозь и содержит гирозинкиназу.

Когда инсулин связывается с альфа-субъединицей на внешней поверхности клетки, повышается активность тирозинкиназы бета субъединицы, что приводит к фосфорилированию некоторых белков внутри клетки, например белка, транспортирующего глюкозу (Glut 4), или белков, транспортирующих калий и фосфаты в клетку. Эти эффекты развиваются очень быстро (через секунды). Фосфорилирование других белков (ферментов) приводит или к их активации (например, гексокиназы; пи руваткиназы; фосфофруктокиназы; гликогенсинтетазы; ферментов, участвующих в образовании НАДНН кофактора, необходимого для сип теза многих эндогенных веществ, в частности липидов) или к их торможению (например, ферментов, участвующих в катаболических процессах; в результате уменьшается распад гликогена, липидов; пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозобисфосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы, тормозящих глюконеогенез). Для возникновения этих эффектов требуются уже минуты.

Позже комплекс инсулина с рецептором проникает в клетку путем эндоцитоза (интернализации). В клетке этот комплекс распадается, освободившись от рецептора, инсулин оказывает свое действие, и затем он переваривается лизосомами, а рецептор вновь встраивается в мембрану, и его альфа-субъединица возвращается на ее поверхность. He связанный с рецептором инсулин способствует поглощению аминокислот клетками, процессу трансляции и удлинения полипептидных цепей через активацию функции рибосомного белка. Инсулин препятствует действию протеолитических систем. Эти эффекты появляются иногда лишь через часы. И наконец, в последнюю очередь действие гормона сказывается на митогенезе и размножении клеток, синтезе PHK и ДНК.

Фармакологические эффекты инсулина

• Влияет на углеводный обмен (усиливает транспорт глюкозы через клеточную мембрану; способствует депонированию глюкозы в виде гликогена; угнетает гликогенолиз и превращение аминокислот в глюкозу).

• Влияет на жировой обмен (активирует образование и депонирование триглицеридов; транспорт глюкозы в клетку обеспечивает образование глицерофосфата, необходимого для этерификации жирных кислот, образующихся из липопротеинов; тормозит превращение жирных кислот в кетокислоты; подавляет активность внутриклеточной липазы).

• Влияет на белковый обмен (усиливает транспорт аминокислот через клеточную мембрану; увеличивает рибосомальный синтез белков; тормозит превращение аминокислот в кетокислоты).

Фармакокинетика. Препараты инсулина вводят подкожно, внутримышечно до еды или внутривенно.

Перед введением инсулин нужно согреть до комнатной температуры, так как будучи холодным, он всасывается медленнее. Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее — из области плеча, передней поверхности бедра и совсем медленно — из подлопаточной области и ягодицы. Это объясняют степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки указанных областей. На всасывание инсулина существенно влияет также количество вводимого препарата (в одно место рекомендуют вводить не более 12—16 ЕД препарата).

Предполагают, что инсулин оказывает местное дозозависимое вазоконстрикторное действие. И наконец, физическая нагрузка тоже может повлиять на скорость всасывания препарата.

Попадая в кровь, инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами. В норме связывание составляет всего 5—25%, но оно может существенно возрастать при наличии сывороточных антител, которые появляются в процессе лечения.

Инсулин быстро элиминирует из организма почками (60%) и печенью (40%). В неизмененном виде выделяется менее 1,5% препарата с мочой. Период полуэлиминации из крови составляет меньше 10 мин.

Взаимодействие. Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом, с производными сульфонилмочевины, бигуанидами и акарбозой. Рационально сочетать инсулин с препаратами калия, витаминами и гиполипидемическими средствами.

Для уменьшения аллергических реакций введение инсулинов иногда сочетают с глюкокортикоидами.

Гипогликемический эффект инсулина становится более выраженным при его одновременном назначении с бета адреноблокаторами, сульфаниламидами, ипразидом, циметидином и ранитидином, циклофосфаном, анаболическими стероидами, ингибиторами МАО, и, наоборот, эффективность инсулина уменьшается при одновременном введении глюкокортикоидов, пероральных гормональных контрацептивов, тиазидов, адреномиметиков, газообразных общих анестетиков, изониазида, никотиновой кислоты и т.п.

Нежелательные эффекты

• Аллергические реакции (нуд, локальная или системная сыпь, образование подкожных узелком в месте инъекций, анафилактические реакции). Их возникновение связано с недостаточной очисткой инсулина от примесей (проинсулина, соматостатина, глюкагона, панкреатического полипептида) или с применением говяжьего или свиного инсулинов, которые но составу несколько отличаются от человеческого (на 3 и 1 аминокислоты соответственно).

• Липодистрофия в месте повторных инъекций — исчезновение или увеличение отложения подкожного жира. Объединенные одним названием, эти два патологических состояния имеют разную природу. Исчезновение подкожного жира в местах инъекций инсулина — иммунологическое поражение, обусловленное введением плохо очищенных инсулином или нарушением техники введения инсулина (холодный препарат, попадание спирта под кожу). Увеличение отложения подкожного жира в местах введения инсулина обусловлено анаболическим местным действием самого препарата. Чтобы избежать последнего, рекомендуют чаще менять места инъекций.

• Гипогликемия. К предвестникам гипогликемического состояния от носят: симпатическую (тахикардия, потливость, тремор) и парасимпатическую (тошнота, чувство голода) гиперактивность; нарушения функции центральной нервной системы (спутанность сознания, странное поведение). Если на это не обратить внимание, то в последующем развиваются энцефалопатия, судороги и кома.

Гипогликемию купируют назначением глюкозы через рот (10—20 г сахара; при отсутствии эффекта — через 15 мин дают 10—20 г сахара повторно). В случае потери сознания — внутривенная инфузия 20—50 мл 50% раствора глюкозы в течение 2—3 мин позволяет вывести больного из ступора. При невозможности проведения внутривенной терапии — под кожное или внутримышечное введение глюкагона (1 мг) в течение 15 мин может восстановить сознание и дать возможность приема сахара через рот. При отсутствии эффекта в течение 30 мин следует подозревать отек мозга. В этом случае вводят синтетический глюкокортикоид (например, дексаметазон) и маннитол внутривенно.

• Отеки мозга, легких, подкожной клетчатки, внутренних органом. «Инсулиновые отеки» обусловлены быстрым снижением уровня внеклеточной глюкозы при сохранении повышенной концентрации глюкозым клетке. Поэтому передозировка инсулина, особенно в сочетании с избы точной инфузионной терапией, крайне опасна. Плохо, если на первом этапе лечения показатели гликемии ниже 12—13 ммоль/л. Достижение нормогликемии возможно позже, по мере адаптации больного. В случае появления «инсулиновых отеков» назначают диуретики экстренного действия.

• Увеличение массы тела (ожирение).

• Преходящие нарушения рефракции глаза (возникают в самом начале инсулинотерапии).

Показания к применению

• Диабет I типа (инсулинзависимый сахарный диабет). При этом типе диабета поражены бета клетки островков Лангерганса поджелудочной железы. Причины заболевания могут быть разные: аутоиммунные процессы, вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, грипп, парагрипп и др.), генетические факторы и др. Однако чаще всего сахарный диабет бывает спонтанным (эссенциальным). Течение тяжелое, с развитием кетоацидоза при задержке введения инсулина, больные обезвожены. Чаще встречается у более молодых лиц и почти у 100% заболевших в детстве.

Подбор дозы инсулина осуществляют индивидуально под контролем глюкозы в крови и моче. В норме уровень глюкозы в крови натощак равен 3,3—5,5 ммоль/л (60—100 мг%), через 1 ч после еды — до 8,9 ммоль/л, через 2 ч после еды — до 7,8 ммоль/л. Глюкозурия появляется при уровне сахара в крови более 10 ммоль/л (в норме уровень глюкозы в моче до 1,1 ммоль/л или 0,02%). Корректировка уровня глюкозы в крови осуществляется из расчета, что 1 ЕД инсулина снижает гликемию на 2,2 ммоль/л. Менее надежна регуляция дозы инсулина по наличию глюкозы в моче, определяемой перед каждой инъекцией инсулина. При аглюкозурии доза снижается на 2—4 ЕД, при глюкозурии до 0,5% — не меняется, при глюкозурии 1 % и более — повышается на 2—4 ЕД (но не более чем на 4 ЕД!). Для большинства больных терапевтическая доза инсулина не превышает 40 ЕД в сутки. Больного диабетом, которому требуется в сутки получить более 200 ЕД инсулина, следует считать инсулинрезистентным.

Критериями компенсации являются стойкая нормогликемия, аглюкозурия, уровень гликозилированного гемоглобина до 7—9%, нормальное содержание электролитов, холестерина, липидов и мочевины в крови. Во время подбора дозы инсулина уровень глюкозы в крови измеряют до 7 9 раз в сутки (до и после приема пищи и в ночное время). В амбулаторных условиях концентрацию сахара в крови определяют обычно не чаще раза в 1—2 недели или даже реже.

В настоящее время используют разные схемы инсулинотерапии:

Традиционная терапия. Инсулин короткого действия вводят подкожно или внутримышечно 4—5 раз в сутки за 30 мин до еды: перед завтра ком 50% дозы; перед обедом — 15—20%; перед ужином 20—25%; перед сном — 5—10%. Можно использовать инсулин средней продолжительности действия (50% суточной дозы вводят за 1 ч до завтрака, 30—35% — перед обедом, 15—20% — на ночь). Чтобы облегчить многократное проведение подкожных инъекций, созданы портативные инъекторы размером с авторучку (например, Ново Пен 3 и др.). Они содержат картриджи (пенфиллы) с инсулином и выдвижные тонкие иглы разной длины.

Традиционная инсулинотерапия показана пациентам (например, пожилые люди с диабетом I типа, инсулинопотребный диабет II типа), у которых опасность осложнений гипогликемии значительно превалирует над значимостью поздних осложнений диабета: микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, полинейропатия1) и реже — макроангиопатия (атеросклероз, отложение кальции и стенки крупных сосудом); жировая дистрофия печени.

В настоящее время часто применяют два препарата инсулина разной продолжительности действии или уже готовые комбинированные составы инсулинов (например, актрафан, инсулин-микстард, инсуман комб, исугуман комб и др.). Инсулины миксты являются препаратами выбора для лечения инсулинопотребного сахарного диабета II типа.

Интенсивная терапия. Инсулин короткого действия вводят перед завтраком в дозе 2/3 от суточной; средней длительности действия не ред ужином или на ночь (последний вариант применяют в том случае, если в ночное время гипергликемия сохраняется). Часто используют однократное (обычно утром) применение пролонгированного инсулина.

Полное несоответствие такой терапии естественному биоритму продукции инсулина неизбежно приводит к плохой компенсации диабета и к высокому риску формирования ряда диабетических осложнений.

Базис-болюсная, или интенсифицированная, терапия. Инсулин дли тельного действия вводят перед завтраком (иногда и перед ужином), а перед каждым следующим приемом пищи — инсулин короткого действия. Базис-болюсный вариант введения инсулина моделирует его естественный биоритм секреции. Данный вид терапии в сочетании с обучением пациентов и тщательным самоконтролем состояния углеводного обмена позволяет добиться компенсации гипергликемии, а главное, снизить количество поздних осложнений диабета на 50—70%, хотя увеличивается в несколько раз риск развития гипогликемии по сравнению с традиционной терапией.

Непрерывное подкожное или внутривенное введение инсулина короткого действия с помощью портативных насосов. В этом случае препарат поступает через определенный интервал в небольшой дозе. С по мощью того же насоса больной может дополнительно ввести инсулин, ориентируясь на концентрацию глюкозы в крови.

Автоматизированное введение растворимого инсулина с помощью сие темы «замкнутый цикл» успешно применяют в острых ситуациях, напри мер при диабетическом кетоацидозе, или для поддержания баланса инсулина у больных диабетом во время операций. Длительное их использование невозможно из-за необходимости постоянного забора крови для определения содержания глюкозы и больших размеров компьютеризиро ванной системы подачи инсулина.

В процессе терапии схема лечения может меняться.

В случае возникновения кетоза (синдром токсического глоссита и гастроэнтерита, диабетический рубеоз, запах прелых фруктов в выдыхаемом воздухе; кетоновые тела — ацетон, бета-оксимасляная и ацетоуксусная кислоты — появляются в моче при уровне глюкозы в крови 14 ммоль/л; pH крови не ниже 7,3; BE до — 10 ммоль/л) назначают подкожно или внутримышечно инсулин короткого действия; внутривенно до ликвидации кетонурии вводят изотонический раствор натрия хлорида.

Если спустя несколько дней развивается кетоацидоз — прекома (дыхание Куссмауля, псевдоперитонит, спутанность сознания, кетоновые тела в моче, pН крови 7,3—7,1, ВЕ более — 10 ммоль л), назначают внутривенно капельно инсулин короткого действия и большей дозе.

Критерием адекватной инсулинотерапии является снижение гликемии на 4—5 ммоль/л в час. Определять уровень гликемии поэтому надо не реже одного раза в час. Инфузионная терапия проводится изотопическим раствором натрия хлорида, пока гликемия не снизится до 12 ммоль/л, затем вводят 5%-ный, а при уменьшении содержания глюкозы в крови менее 10 ммоль/л — 10%-ный раствор глюкозы; проводят коррекцию калия. Ликвидация ацидоза 4%-ным раствором натрия гидрокарбоната проводится только в том случае, если через 4 ч после начала терапии pH крови ниже 7,2.

Регидратацию с восстановлением электролитных потерь и инсулинотерапию кетоацидоза начинают одновременно. Суточный объем жидкости, в зависимости от возраста, степени эксикоза, потери жидкости со рвотой, дыханием, стулом, рассчитывают по номограмме. При отсутствии номограммы можно использовать следующую формулу:

90 — (возраст в годах х 3), мл/(кг х сут).


В начале лечения жидкость вводится струйно из расчета 5 мл/кг массы тела, затем введение продолжается капельно. He более 50% от суточного объема вводится в первые 6 ч, 25% — в следующие б ч и 25% — в оставшиеся 12 ч. При значительном улучшении состояния в последние 12 ч часть жидкости можно дать в виде питья.

При сильном понижении артериального давления (ниже 80 мм рт. ст.) регидратацию начинают с введения плазмы или 5% раствора альбумина.

При отсутствии адекватной терапии уже через несколько часов прекорма трансформируется в диабетическую кетоацидотическую кому (потеря сознания, угнетение рефлексов, анурия, гемодинамические расстройства, кетоновые тела в крови (до 6—8 ммоль/л) и в моче, pH крови ниже 7,1, BE более — 20 ммоль/л).

Лечение комы начинают с инсулина короткого действия, который вводят внутривенно капельно, при гликемии меньше 12 ммоль/л одновременно вводят глюкозу. Следует отметить, что больные в коме отличаются высокой чувствительностью к инсулину, поэтому существует опасность очень быстрого снижения глюкозы и возникновения отека мозга. Инфузионную терапию следует проводить медленно (общее количество жидкости, введенной в первые 12 ч терапии, не должно превышать 10% массы тела, или объем физиологического раствора, вводимый за час, при резко выраженной дегидратации не должен превышать часовой диурез более чем на 500—700 мл). Если у больного сохранен диурез, необходимо восстанавливать уровень калия в крови. Важно подчеркнуть, что даже нормальное содержание калия в плазме при метаболическом ацидозе сигнализирует о его недостатке. Натрия бикарбонат можно вводить лишь и том случае, если ацидоз достигает угрожающей жизни степени — при pH крови менее 7,0 п (или) уровне стандартного бикарбоната менее 5 ммоль/л. Коррекции ацидоза натрия бикарбонатом сопряжена с исключительно высоким риском осложнений, так как усиливается гипокалиемия; углекислота, образующаяся при введении бикарбоната, способствует нарастанию внутриклеточного ацидоза (хотя pH крови при этом может повышаться); парадоксальный ацидоз наблюдают и в спинномозговой жидкости, что может способствовать отеку мозга.

У больных старшего возраста, чаще всего с диабетом II типа, может развиться гиперосмоляльная диабетическая кома (неацидотическая)/ Она характеризуется резко выраженной гипергликемией (до 55,0 ммоль/л и более) и глюкозурией, гиперосмоляльностью, дегидратацией, нарушением сознания и наличием полиморфной неврологической симптоматики, отсутствием ацидоза. Часто после периода массивной полиурии развивается олиго- и анурия. Может появиться поверхностное частое дыхание типа тахипноэ без запаха ацетона, а также двухсторонний спонтанный нистагм и мышечный гипертонус, снижение сухожильных рефлексов.

С патофизиологической точки зрения гиперосмоляльная диабетическая кома возникает на фоне относительной инсулиновой недостаточности. Другими словами, секреции инсулина еще хватает, чтобы подавить липолиз и образование кетоновых тел, но недостаточно, чтобы тормозить избыточную продукцию глюкозы печенью. Разблокированный глюконеогенез и гликогенолиз приводят к выраженной гипергликемии без ацидоза.

Показатель осмоляльности крови рассчитывается по следующей формуле:

2(Na ммоль/л + К ммоль/л) + глюкоза (ммоль/л) + мочевина (ммоль/л) + 0,03 х общий белок (г/л) = осмоляльность (мОсм/л).


Лечение гиперосмоляльной комы проводят по тем же принципам, что и кетоацидотической, хотя следует помнить о некоторых особенностях.

Учитывая высокое содержание натрия в крови, нельзя начинать ре гидратацию с введения изотонического раствора натрия хлорида. При концентрации натрия от 145 до 165 ммоль/л регидратацию проводят гипотоническим (0,45%) раствором натрия хлорида. При уровне натрия более 165 ммоль/л введение солевых растворов вообще противопоказано, и регидратацию начинают с введения 2,5% раствора глюкозы.

При гиперосмоляльности крайне низка потребность в инсулине, поэтому рекомендуют вводить его в минимальных дозах (или даже вначале совсем не вводить). Инфузионная терапия сама по себе будет способствовать медленному снижению гликемии с нужной скоростью на первом этапе терапии. Ho и после этого для уменьшения содержания сахара в крови требуются очень маленькие дозы инсулина (около 2 ЕД в час). Гликемию ни в коем случае не следует снижать быстрее чем на 5,5 ммоль/л в час, так как осмоляльность сыворотки должна уменьшаться не более чем на 10 мОсм/л в час. Более резкое снижение уровня сахара в крови может привести к созданию обратного осмотического градиента, массивному накоплению жидкости в тканях (отек легких и мозга) и падению объема циркулирующей жидкости.

Необходимо подчеркнуть, что на практике врачу часто приходится назначать лекарственные препараты при кетоацидотической коме с элементами лактоацидоза и гиперосмоляльности, что еще больше осложняет его задачу.

Реже инсулины применяют при сахарном диабете II, шизофрении, истощении и фурункулезе.