Производные сульфонилмочевины и несульфонилмочевинные стимуляторы секреции инсулина

10.10.2016
Фармакодинамика. Препараты данной группы увеличивают высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, повышают чувствительность клеток-мишеней к экзогенному и эндогенному инсулину, подавляют секрецию глюкагона. Из перечисленных трех механизмом действия наиболее изучен первый. Известно, что производные сульфонилмочевины связываются в мембране бета-клеток поджелудочной железы со специфическими рецепторами, которые ассоциированы с калиевы ми каналами. В результате выход ионов калия из клетки угнетается п возникает деполяризация клеточной мембраны, которая открывает по тенциалзависимые кальциевые каналы, что приводит к входу кальция и клетку и высвобождению готового эндогенного инсулина.

Фармакокинетика. Все препараты данной группы назначают внутрь за 30 мин до еды. Они быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Большой процент препаратов связывается с белками плазмы крови. Производные сульфонилмочевины достаточно быстро (кроме хлорпропамида) окисляются в печени с образованием метаболи тов, сохраняющих некоторую биологическую активность. Приблизитель но 10—30% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с Mo чой. Пациентам с нарушенной функцией печени или почек необходима коррекция режима дозирования. Период полуэлиминации из крови производных сульфонилмочевины первого поколения составляет примерно 7 ч (у хлорпропамида — 32 ч), у препаратов второго поколения 2 4 ч. Длительность действия препаратов первого поколения равна примерно 12 ч (у хлорпропамида — 50 ч), у препаратов второго поколения она колеблется от 12 до 24 ч, поэтому первые обычно назначают с частотой 3 раза в день, а вторые — 1—2 раза в день.

Взаимодействие. Как уже было сказано выше, производные сульфонилмочевины комбинируют с инсулином. Такую комбинацию считают целесообразной, если состояние пациента не улучшается при назначении более 100 ЕД инсулина в день. Иногда производные сульфонилмочевины комбинируют с бигуанидами или с акарбозой.

Эффективность производных сульфонилмочевины повышается при одновременном длительном назначении с ними сульфаниламидных средств, фенилбутазона, неодикумарина и некоторых других препаратов, конкурирующих за окислительные ферменты в печени. К тому же эти препараты вытесняют производные сульфонилмочевины из связи с бел ком плазмы крови.

При сочетанном использовании производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками (гидрохлортиазидом, циклометиазидом и др.) и блокаторами кальциевых каналом (нифединином, дилтиаземом и др.) в больших дозах возникает антагонизм на фармакодинамическом уровне. Последний состоит в том, что тиазиды противодействуют инсулинотропному эффекту производных сульфонилмочевины, вызывая открытие ка лиевых каналов, а блокаторы кальциевых каналов нарушают поступление кальция в бета-клетки поджелудочной железы.

Нежелательные эффекты

• Диспепсические расстройства встречаются не часто. В случае их по явления препарат рекомендуют назначать после еды.

• Аллергические реакции (зуд, эритема, описаны также эксфолиативные дерматиты).

• Обратимая лейкопения, тромбоцитопения.

• Отеки (антидиуретический эффект из-за увеличения чувствительности к вазопрессину собирательных трубочек почек). Возникают отеки при использовании хлориропамида, другие препараты, наоборот, оказывают мочегонное действие.

• Гипогликемия (чаще возникает при применении хлорпропамида или производных сульфонилмочевины второго поколения).

• Антабусоподобное действие (после потребления алкоголя появляется ощущение жара).

• Повышение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

• Холестатическая желтуха.

• Увеличение массы тела (ожирение).

Показания к применению. Диабет II типа (инсулиннезависимый сахарный диабет) составляет до 80% от общего числа больных. При этом типе диабета дефекты синтеза инсулина генетически обусловлены, концентрация эндогенного инсулина в крови достаточна для предотвращения кетоацидоза, гипергликемия умеренно выражена, в моче сахара может не быть. Бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы гиперплазированы, имеется относительная инсулиновая недостаточность. Кроме того, при диабете II типа может быть нарушена чувствительность или снижено количество рецепторов к инсулину, а также работа пострецепторных механизмов (изменена активность белков-переносчиков глюкозы (Glut-1 и Glut-4), внутриклеточной фосфодиэстеразы или внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата). Провоцирующими факторами в развитии диабета II являются ожирение; гиподинамия; прием препаратов с контринсулярным эффектом; заболевания, сопровождающиеся повышением уровня контринсулярных гормонов (например, болезнь Иценко—Кушинга, тиреотоксикоз, феохромоцитома); беременность.

Для выявления инкреторной недостаточности поджелудочной железы используют тест толерантности к глюкозе. Если через 2 ч после приема 75 г глюкозы уровень ее в крови превышает 8 ммоль/л, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе, а при уровне глюкозы 11,1 ммоль/л и более — ставится диагноз сахарного диабета.

Препараты группы сульфонилмочевины, как правило, назначают больным старше 35 лет с нетяжелыми формами диабета без кетоацидоза. При наличии у больных сахарным диабетом выраженного дефицита эндогенного инсулина эти препараты комбинируют с экзогенным инсулином.

При длительном применении производных сульфонилмочевины к ним развивается вторичная резистентность. С целью преодоления данного явления рекомендуют их комбинировать с бигуанидами, акарбозой, инсулинами; использовать схемы прерывистой терапии или полностью пере ходить на инсулин.

Несульфонилмочевинные стимуляторы секреции инсулина — производные аминокислот, обладающие коротким периодом действия. Они тоже увеличивают массу тела, но гипогликемию практически не вызывают.