Бисфосфонаты

12.10.2016
К этим препаратам относят: этидронат (ксидифон), клодронат (бонефос), памидронат (аредиа), алендронат (фосамакс), тилудронат (скелид), ибандронат (бонвива, бондронат), золедронат (акласта).

Следует подчеркнуть, что первый из названных препаратов обладает в 1000 раз меньшей антирезорбтивной активностью, а также меньшей широтой терапевтического действия, чем другие бисфосфонаты. В настоящее время появился еще более активный и еще менее токсичный препарат нового поколения — резидронат. Кроме того, он имеет фармакокинетические особенности.

Фармакодинамика. Бисфосфонаты связываются и замедляют растворение кристаллов гидроксиапатита скелетной системы за счет их особых физико-химических свойств; угнетают активность остеокластов; уменьшают количество резорбируемой костной ткани.

Возможно, препараты влияют на дифференцировку остеокластов и их предшественников, изменяя соотношение в системе остеобласт — остеокласт в пользу первых.

Известно, что бисфосфонаты дают и другие клеточные эффекты: ингибируют всасывание кальция в кишечнике; угнетают образование 1,25 (OH)2 D; изменяют метаболизм в костных клетках (тормозят гликолиз, замедляют рост клеток, влияют на активность кислой и щелочной фосфатаз).

Фармакокинетика. Препараты вводят внутривенно капельно или назначают внутрь за 30 мин до приема пищи. Таблетку необходимо запивать полным стаканом только воды, так как другие напитки (включая минеральную воду), а также пищевые продукты (особенно содержащие кальций — творог и т. п.) снижают всасывание бисфосфонатов. Таблетку нельзя разжевывать и сосать. В норме абсорбируется 1—10% дозы препаратов и тонкой кишке. Связывание с белками плазмы крови 50—60%. При гиперкальциемии связывание с белками возрастает. Почти половина всосавшихся бисфосфонатов накапливается в костях, задерживаясь там на длительное время (несколько недель и даже дольше). Некоторое коли честно препаратов аккумулируется в ретикулоэндотелиальиой системе, остальное экскретируется в неизмененном виде с мочой. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс эндогенного креатинина более 35 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. Период полуэлиминации препаратов из крови составляет не сколько минут, а из костей — около 1 года. Кратность назначения 1—2 раза в день (в большой дозе — 1 раз в неделю). В случае пропуска приема препарата нет необходимости восполнять пропущенную дозу, а терапию продолжают в обычной дозировке. Золендронат (акласта) очень прочно и надолго связывается с костной тканью, поэтому препарат вводят в/в всего 1 раз в год.

Взаимодействие. Бисфосфонаты нецелесообразно одновременно при менять с другими лекарственными средствами (препаратами железа и др.), назначаемыми через рот, так как биодоступность первых существенно снижается.

Бисфосфонаты можно сочетать с препаратами кальция, витамином D, кальцитонином.

Нежелательные эффекты

• Локальное раздражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта: дисфагия, боли при глотании, изжога, боли за грудиной, язвы и эрозии пищевода, гастрит.

Для предупреждения возникновения названных осложнений пациенты после приема бисфосфонатов не должны ложиться по меньшей мере 30 мин; не следует вызывать рвоту во избежание раздражения слизистой оболочки пищевода.

• Сыпь, эритема, реже — другие аллергические реакции.

• Нефротоксичность.

• Гриппоподобный синдром.

• При передозировке могут возникать симптомы гипокальциемии и гипофосфатемии: скелетно-мышечные боли, запор или диарея, нароетезии, метеоризм, слабость скелетных мышц, фибрилляции предсердий и др. В этих случаях бисфосфонаты временно отменяют, назначают молоко или антацид для их связывания. В более тяжелых случаях применяют препараты кальция и фосфора.

• Болезненность в месте инъекции.

Показания к применению

• Гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и остеолитических метастазах.

Бисфосфонаты вводят инфузионно в физиологическом растворе натрия хлорида в течение 4—24 ч несколько дней подряд.

• Болезнь Педжета.

Бисфосфонаты обычно применяют в комбинации с кальцитонином. При резистентности к такой терапии эффективным может оказаться антибиотик пликамицин (митрамицин), по его анальгетическое действие наступает только через несколько дней. Пликамицин вводят внутривенно (в виде длительных инфузий) в дозе 10—15—25 мкг/кг в течение не более 10 дней. Известен болюсный способ введения (по 25 мкг/кг каждые 2—4 недели). Однако это достаточно токсичный препарат, и при его использовании возможно развитие внезапной тромбоцитопении, нефро- и гепатотоксического эффектов, выраженной гипокальциемии.

За рубежом в некоторых случаях для лечения гиперкальциемии при злокачественных опухолях, а также при болезни Педжета применяют галлия нитрат, который подавляет резорбцию костной ткани. Препарат обладает нефротоксическим действием, поэтому при его использовании требуется наблюдение за водным балансом и мочеотделением у пациента.

• Остеопороз разного генеза и эктопические кальцификации. Терапия бисфосфонатами должна быть длительной (иногда продолжается годами). Эффект лечения превышает таковой кальцитонина. Продолжительность ремиссии после прекращения введения бисфосфонатов обычно больше, чем при терапии кальцитонином, и может превышать 2 года. Хотя имеются значительные индивидуальные колебания продолжительности ремиссии, достигаемой при лечении бисфосфонатами. Первичная резистентность к терапии бисфосфонатами встречается редко, вторичная резистентность практически не описана.

• Конкременты в мочевыводящих путях.

• Гипервитаминоз D.

• Гиперпаратиреоз.