Урикодепрессивные препараты

Аллопуринол (милурит)

Фармакодинамика. Аллопуринол — структурный аналог гипоксантина, ингибирует фермент ксантиноксидазу, которая участвует в превращении гипоксантина в ксантин и далее ксантина — в мочевую кислоту.

В связи с этим понижается содержание уратов в сыворотке крови и моче, что предотвращает их отложение в тканях и просвете почечных ка пальцев.

Необходимо подчеркнуть, что препарат предупреждает образование активных форм кислорода, а следовательно, перекисное окисление липидов клеточных и субклеточных мембран, активность которого повышена при неопластических процессах.

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь после еды. Его надо запивать боржоми или другими щелочными растворами. Кстати, щелочное питье должно присутствовать на протяжении всего дня, так как это препятствует образованию уратных камней в почках. Аллопуринол достаточно быстро и почти полностью (около 90%) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация аллопуринола в плазме крови достигается в среднем через 1,5 ч.

Биотрансформация аллопуринола происходит в печени. Его метаболит — аллоксантин также препятствует образованию мочевой кислоты, но его активность несколько меньше. Около 20% принятой дозы выводится кишечником, остальная часть аллопуринола и его метаболитов — почками. Период полуэлиминации аллопуринола из крови составляет 1—2 ч, аллоксантина — около 15 ч, поэтому ингибирование ксантиноксидазы в организме может продолжаться в течение 24 ч после однократного приема препарата. У больных с почечной и печеночной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования.

Взаимодействие. При одновременном назначении аллопуринола с меркаптопурином, тиогуанином и некоторыми другими цитостатиками происходит кумуляция последних в организме, так как аллопуринол угнетает их энзиматическое окисление. Поэтому возникает усиление противоопухолевой активности названных препаратов, но вместе с тем значительно повышается и их токсичность, в связи с чем дозы этих противоопухолевых препаратов должны быть уменьшены на 25—50%.

Под влиянием аллопуринола возможно также усиление эффектов (в том числе нежелательных) антикоагулянтов непрямого действия, антипирина, дифенина, теофиллина, так как их инактивация в печени замедляется.

Нельзя комбинировать аллопуринол с ампициллином (возрастает риск появления кожной сыпи) и препаратами железа (происходит накопление железа в печени).

Одновременное назначение аллопуринола и хлорпропамида может привести к усилению действия последнего, особенно при нарушении выделительной функции почек, за счет снижения его секреции в почечных канальцах. Поэтому в начале и по окончании сочетанного применения этих препаратов необходимо следить за концентрацией глюкозы в крови и моче и при необходимости — корригировать дозу хлорпропамида.

Под влиянием тиазидных или «петлевых» мочегонных средств антигиперурикемическое действие аллопуринола снижается.

Нежелательные эффекты

• Диспепсические явления (тошнота, рвота, боли в животе, диарея; редко — гранулематозный гепатит, преходящее нарушение функции печени с повышением активности щелочной фосфатазы и трансаминаз в крови).

• Тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения или лейкоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, ретикулоцитоз, лимфоцитоз.

• Аллергические реакции (экзантема, лихорадка).

• Невриты, нарушения сна, депрессия, амнезия.

• Острый приступ подагры в начале курса лечения (из-за мобилизации мочевой кислоты из подагрических узелков и других тканевых депо).

Показания к применению. Первичная и вторичная гиперурикемия при цитостатической и лучевой терапии опухолей, при различных гемобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и др.), а также при массивной терапии кортикостероидными препаратами.

Аллопуринол назначают за 2—3 дня до начала лечения или одновременно и продолжают его использовать в течение нескольких дней после окончания специфической терапии.

Дозируют препарат индивидуально в зависимости от содержания мочевой кислоты в крови.

При прекращении приема аллопуринола урнкемия и урикозурия возвращаются на 3—4-й день к исходному уровню, поэтому лечение должно быть длительным. Пропуски в приеме препарата свыше 2—3 дней нежелательны.

При лечении аллопуринолом необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 2 л в сутки. Желательно также, чтобы реакция мочи была нейтральной или слабощелочной, так как это предотвращает преципитацию уратов и образование конкрементов. С этой целью, как уже было сказано, аллопуринол назначают в сочетании со средствами, алкализирующими мочу (например, щелочное питье).

Недавно в медицинской практике появился новый препарат — фебук-состат (селективный ингибитор ксантиноксидазы). Этот препарат близок аллопуринолу по своей клинико-фармакологической характеристике, но при этом он более активен, менее токсичен и существенно дороже. Ему отдают предпочтение, если у больного повреждены почки.