Клинико-фармакологическая характеристика цитостатиков и средств, сопутствующих лечению злокачественных новообразований

К данной группе относят следующие лекарственные препараты.

• Алкилирующие соединения:

— производные бис(2-хлорэтил)-амина (хлорэтиламины) (циклофосфан = циклофосфамид, ифосфамид, эмбихин, хлорбутин = хлорамбуцил, допан, сарколизин, мелфалан);

— производные этиленимина (тиофосфамид, фторбензотеф, имифос, фотрин);

— производные дисульфоновых кислот (миелосан, миелобромол);

— производные нитрозомочевины (CCNU = ломустин, BCNU = кармустин, стрептозоцин, араноза, фотемустин);

— препараты разного химического строения (прокарбазин = натулан, дакарбазин, проспидин).

• Антиметаболиты:

— антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат);

— антагонисты пурина (меркаптопурин, тиогуанин);

— производные пиримидина (фторурацил, фторафур, цитара бин).

• Комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин).

• Противоопухолевые антибиотики:

— актиномицины (дактиномицин);

— антрациклины (адриамицин, рубомицин, фарморубицин, карминомицин, идарубицин);

— антрацендионы (митоксантрон);

— флеомицины (блеомицин, блеомицетин, пепломицин);

— препараты ауреловой кислоты (оливомицин);

— прочие (митомицин, брунеомицин).

• Препараты растительного происхождения:

— алкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, навельбин, колхамин);

— подофиллотоксины (этопозид, тенипозид);

— таксаны (паклитаксел = таксол, доцетаксел = таксатер).

• Ферментные препараты (L-аспарагиназа = краснитин).

• Гормональные препараты:

— андрогены (медротестрона = пропионат, флюоксиместерон и др.);

— эстрогены (диэтилстилъбэстрол, этинилэстрадиол и др.);

— гестагены (гидроксипрогестерона капронат, медроксипрогестерон и др.);

— антиандрогены (ципротерон = андрокур, флутамид = флуцин = нифтолид);

— ингибиторы 5а-тсстостеронредуктазы (финастерид = проскар, пермиксон);

— антиэстрогены (тамоксифен = зитазониум, торемифен = фарестон);

— ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид = мамомит);

— глюкокортикоиды (гидрокортизон и др.);

— ингибиторы синтеза гормонов надпочечников (митотан = хлодитан);

— агонисты гонадотропинрилизинг-гормона (леупролид, госерелин = золадекс и др.);

— аналог соматостатина (октреотид).

• Средства, сопутствующие лечению злокачественных новообразований:

— антиэметики (трописетрон = навобан, ондансетрон = зофран, гранисётрон = китрил, метоклопрамид = церукал = реглан);

— гастропротекторы (карбеноксолон; фолиниевая кислота);

— стимуляторы аппетита (ципрогептадин = перитол, апилак);

— гематостимуляторы (филграстим = нейпоген, молграмостин = лейкомакс, эпотин альфа = эпрекс, фолиниевая кислота = кальция фолинат = лейковорин);

— уропротекторы (месна = уромитексан);

— гепатопротекторы (силимарин = легалон, лив-52);

— кардиопротекторы (дексразоксан = кардиоксан);

— антигиперурикемические средства (аллопуринол = милурит);

— радиопротекторы (цистамин, диэтон, калия йодид);

— иммунокорректоры (реаферон, левамизол, тактивин, тималин);

— антибиотики;

— антиоксиданты (дибунол, токоферол ацетат).

Рак — заболевание клеток, при котором под влиянием разных причин (канцерогены, вирусы и т. д.) происходит нарушение в механизмах контроля, управляющих пролиферацией и дифференциацией клеток.

Раковая опухоль состоит в основном из трех клеточных популяций:

— клетки, которые больше не делятся, вплоть до их гибели; эта субпопуляции клеток не представляет опасности для больного;

— клетки, находящиеся и состоянии покоя в ожидании некоторого стимула, чтобы снова войти в митотический цикл; эту неактивную субпопуляцию клеток называют «дремлющими» клетками, на них не действуют циклоспецифичные цитостатики;

— клетки, способные пролиферировать с различной длительностью клеточного цикла; данную субпопуляцию клеток в пределах опухоли называют стволовыми клетками; они часто имеют хромосомные нарушения, отражающие их генетическую нестабильность; именно на них, главным образом, направлено действие циклоспецифических и циклонеспецифических противоопухолевых средств.

Клетки, претерпевшие неопластическое преобразование, обладают способностью подвергаться повторным циклам пролиферации и мигрировать в другие части тела с последующим образованием колоний (метастазов) в различных органах.

Все клетки, нормальные и неопластические (раковые), должны проходить следующие периоды клеточного цикла.

В периоде G0 клетка находится в состоянии покоя. Биологический смысл этого периода — в создании запаса клеток-предшественников на случай, если потребуется восполнение их числа. В этом периоде опухолевые клетки наименее чувствительны к химиопрепаратам.

В периоде G1 количество ДНК в ядре еще не изменяется, но меняется ее связь с хромосомными регуляторными белками. Информационная РНК запускает механизмы, необходимые для синтеза ДНК. Масса клетки увеличивается, и она вступает в период синтеза.

В S-периоде двойная спираль ДНК под действием топоизомераз расшивается, и происходит удвоение ДНК, ее репликация.

Период G2 относительно краток. В это время синтезируется один из исходных компонентов нитей веретена — белок тубулин. Клетка начинает подготовку к конденсации хромосом и далее вступает в стадию митоза (М-период).

После деления цикл идет по одному из путей: клетки либо продолжают делиться, либо подвергаются специализации (период GH). Специализированные клетки до своей гибели уже больше не делятся.

Первая группа противоопухолевых средств оказывает действие на клетки, проходящие клеточный цикл, поэтому их называют циклоспецифическими препаратами (например, антагонисты фолиевой кислоты и пурина, флеомицины, подофиллотоксины, растительные алкалоиды и др.).

Вторая группа цитостатиков нарушает структуру клеток, находящихся в любом периоде цикла деления, их называют циклонеспецифически ми препаратами (например, алкилирующие соединения, комплексные соединения платины, большинство антибиотиков, 1-аспарагиназа и др.).

Следует подчеркнуть, что вышеприведенное деление препаратов достаточно условно, однако им часто пользуются.

Циклоспецифические цитостатики в основном оказались наиболее эффективны при гематологических злокачественных заболеваниях и других опухолях, в которых относительно большое количество клеток пролиферирует или находится во фракции роста. Препараты циклонеспецифические (многие из которых связываются с ДНК и повреждают эти макромолекулы) эффективны при лечении и медленно растущих фракций «плотных (солидных) опухолей», и быстрорастущих фракций опухолей.

Эффективность цитостатической терапии тем выше, чем больше периодов клеточного цикла находится под ее контролем. Поэтому использование (одновременно или в определенной последовательности) препаратов, влияющих на разные фазы деления клеток, позволяет повысить эффективность и ослабить их токсическое действие на организм.

В основу цитостатической терапии положен принцип синхронизации, предусматривающий накопление основной массы опухолевых клеток в одной из митотических фаз под влиянием противоопухолевых средств («синхронизаторов»). В результате через определенный промежуток времени большое число клеток опухоли синхронно вступает в следующую фазу митотического цикла. Введение в этот момент «экзекуторов» — других циклоспецифических цитостатиков, влияющих на необходимую фазу деления клеток, или циклонеспецифических противоопухолевых средств, — оказывается более эффективным.

В настоящее время разработано большое количество схем комбинированного применения цитостатиков при разных опухолях. Эти схемы называют сокращенно по первым буквам названий препаратов, входящих в них. Например, некоторые акронимы, схема АБВД включает терапию болезни Ходжкина адриамицином, блеомицином, винбластнном и дакарбазином; схема ЦМФ включает терапию рака молочной железы циклофосфаном, метотрексатом и фторурацилом и т. п. Комбинация из нескольких препаратов позволяет справиться с гетерогенностью клеток опухоли, дает больший логарифм (порядок) их подавления, увеличивает степень излечения, особенно при гистологическом типе опухоли с высоким риском образования микрометастазов.

Комбинация средств с различными механизмами действия, фармакокинетикой и токсичностью позволяет превысить предельный «логарифм подавления» отдельных противоопухолевых препаратов, так как влияет на неопластические клетки, первично или вторично, устойчивые к определенным цитостатикам, создает эффективные концентрации препарата в «фармакологических убежищах» (например, центральная нервная система, яички и т. д.). Кроме того, если препараты в комбинации мало сходны по токсичности, их можно использовать в полной дозировке без увеличения риска тяжести проявления нежелательных эффектов.

Таким образом, наиболее важными принципами составления схем полихимиотерапии злокачественных новообразований являются следующие:

— каждый цитостатик в схеме должен быть эффективен при лечении опухоли в режиме монохимиотерапии;

— цитостатики должны влиять на разные фазы клеточного цикла опухоли или обладать различным механизмом действия;

— цитостатики не должны вызывать перекрестную устойчивость и усиливать токсические эффекты друг друга;

— цитостатики вводят в определенной очередности, так как существует биохимическая модуляция эффекта одних препаратов другими; в некоторых случаях при перемене порядка назначения препарагон противоопухолевая активность комбинации может снижаться вплоть до антагонистического аффекта.

Комбинированную химиотерапию рака, как правило, дополняет принцип интермиттирующего лечения к виде циклон с интервалами, свободными от терапии, которые по времени должны соответствовать минимальным срокам, необходимым для восстановления нормальных тканей от токсического повреждения. Обычно бывает достаточным интервал в 2—3 недели.

Устойчивость неопластических клеток к химиотерапии — крайне важная проблема. Некоторые виды рака (например, немелкоклеточный рак легких, рак ободочной кишки и др.) имеют первичную резистентность к большинству цитостатиков. Другие злокачественные опухоли могут приобретать устойчивость во время применения цитотоксических препаратов. Механизмы резистентности могут быть самые разные:

— качественные и количественные изменения в топоизомеразе II, которая устраняет повреждения в ДНК, вызываемые цитостатиками;

— увеличение экспрессии нормального гена (ген MDR I) гликопротеина клеточной поверхности (Р-гликопротеин), вовлеченного в выведение цитостатика;

— снижение проницаемости клеточной мембраны раковой клетки для цитостатика;

— увеличение продукции ферментов (глутатиона и др.), инактивирующих противоопухолевые средства;

— уменьшение активности ферментов, образующих активные метаболиты из лекарственных препаратов, и др.

В настоящее время ведется активный поиск путей понижения резистентности раковых клеток к цитостатикам. Основные усилия по преодолению названной устойчивости направлены на поиск веществ, способных, прямо или косвенно действуя на P-гликопротеин, снижать его активность. Известно, что блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), действующие, вероятно, путем подавления фосфорилирования Р-гликопротеина, могут лишь незначительно повышать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии. Другие препараты (амиодарон, хинин, цефтриаксон, цефоперазон, флюфеназин, тамоксифен, прогестерон, терфенадин, кремофор) оказались еще менее эффективными. Поэтому пока этот практически очень важный вопрос остается нерешенным.

Развитие вторичной устойчивости опухолевых клеток к лекарственным препаратам — это еще одна из причин применения комбинированной цитостатической химиотерапии.

Идеальное противоопухолевое средство должно уничтожать раковые клетки без повреждения нормальных тканей. К сожалению, в настоящее время не существует средств, отвечающих этому критерию, и клиническое использование противоопухолевых препаратов включает в себя взвешивание всех за и против в поиске благоприятного терапевтического индекса.

К числу наиболее часто встречающихся осложнений можно отнести следующие: диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея); миелосупрессия; нейротоксичность, поражение печени, почек и сердца; алонеция; повышение температуры тела; инфекция; аллергические реакции и др. В некоторых случаях выраженность нежелательных эффектов на столько значима, что приходится имеете и (или) после цитостатиков назначать средства, сопутствующие лечению злокачественных новообразований, или отказываться от применения тех или других противоопухолевых средств.

Пo срокам возникновения нежелательные эффекты могут быть разделены на:

— немедленные, возникающие в течение нескольких минут, часов или максимум суток после введения препарата (например, рвота, тошнота, лекарственная лихорадка, гипотонический синдром, отдельные типы анафилактоидных и идиосинкразических реакций);

— ближайшие, развивающиеся во второй половине курса применения цитостатика и обусловленные достижением их определенной суммарной дозы. К последним относят: миелодепрессию, диарею, поражения слизистых оболочек (мукозиты), неврологические и аутоиммунные нарушения, нефротоксичность, развитие токсических пульмонитов, миокардиопатии, иммунодепрессии и эндокринно-обменные нарушения;

— отсроченные, проявляющиеся через 1—6 недель после окончания курса лечения, — это гепатотоксичность, а также миелодепрессии; последние характерны для таких препаратов, как миелосан, хлор-бутин, миелобромол, кармустин, ломустин, а развитие полиневрита характерно для винкристина и винбластина;

— отдаленные (например, канцерогенное или тератогенное действие), возникающие через 6—8 недель, а чаще — еще позже.

Учитывая вышесказанное, цитостатики нельзя (!) использовать во время беременности и кормления грудью, их нельзя (!) комбинировать с препаратами, угнетающими кроветворение, обладающими ульцерогенным действием, а также с лекарственными средствами, нарушающими функции печени, почек и сердца.

Кроме противоопухолевого действия, для препаратов данной группы характерно иммунодепрессивное действие. Поэтому некоторые из них применяют для лечения аутоиммунных заболеваний: ревматоидного артрита, красной волчанки, хронического гепатита и т. и. В то же время следует подчеркнуть, что цитостатики снижают резистентность макроорганизма, способствуют развитию сепсиса. Пациентам, получающим противоопухолевую химиотерапию, нельзя (!) вводить живые вакцины; для них должен быть исключен контакт с инфекционными больными.

Следует отметить, что дети раннего возраста хуже переносят химиотерапию, чем взрослые; введение противоопухолевых препаратов нередко приводит у них к ухудшению общего состояния, нарастанию интоксикации, срыгиваниям, рвоте, а также к стремительному развитию лейкопении. В связи с этим, как правило, назначают не более 2 противоопухолевых препаратов в день короткими курсами (3—4 дня). У детей раннего возраста предпочитают применять циклофосфан, адриамицин, винкристин и их различные комбинации.

Химиотерапию злокачественных опухолей проводят до и(или) после хирургического (и (или) лучевого) лечения для профилактики распространения новообразований; цитостатики применяют в качестве поддерживающей или консолидирующей терапии на фоне ремиссии (более 3 логарифмов убитых раковых клеток), достигнутой с помощью лучевого лечения, а также в качестве основной терапии при нелокализованных опухолях.

Существуют общие закономерности действия противоопухолевых средств. Наиболее важные из них следующие:

• Чувствительность опухолей различных органов и тканей к определенному препарату варьирует в чрезвычайно широких пределах.

• Чувствительность одной и той же опухоли к разным препаратам из одной и той же химической группы также варьирует в очень широких пределах.

• Клетки опухоли не гомогенны вследствие случайных мутаций при ее росте, а следовательно, их чувствительность к противоопухолевым средствам может существенно отличаться.

• Эффект определенного препарата на одну и ту же опухоль обратно пропорционален массе опухолевой ткани.

• Метастазы опухоли часто более чувствительны к современным препаратам, чем первичные опухоли.

• Метастазы опухолей в различные органы обладают разной чувствительностью к противоопухолевым препаратам.

• Препарат окажется неэффективным, если не достигнет опухолевой клетки в достаточно высокой концентрации на достаточно длительное время в необходимый период клеточного цикла, поскольку клетки это не рецепторы, которые реагируют в любой момент.

При выборе цитостатика для химиотерапии опухолей решающее значение имеют представления о противоопухолевом «спектре», механизме действия, фармакокинетике, взаимодействии и нежелательных эффектах препаратов.