Алкилирующие соединения

12.10.2016
Фармакодинамика. В эту группу входят лекарственные средства с различными химическими свойствами, но с одним общим биологическим действием, а именно — способностью присоединяться ко многим эндогенным веществам путем реакции алкилирования, то есть замещения атома водорода на алкильную группу СН2+. В организме они чаще всего соединяются с гуаниновым остатком цепи ДНК, что тормозит ее синтез или нарушает удвоение. Уже этого достаточно для гибели раковой клетки.

Кроме того, алкилирующие средства химически реагируют с сульфгидрильными, амидными, гидроксильными, карбоксильными и фосфатными группами других клеточных нуклеотидом. Основной механизм действия этих средств состоит во внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимониума, который может прямо или через образование карбоний катиона переносить алкильную группу на клеточные составляющие. Нарушается активность ферментов, участвующих в окислительном фосфорилировании, снижаются энергообеспеченность синтетических процессов, митотическое деление и жизнедеятельность клеток.

Для производных нитрозомочевины характерен еще один механизм. Они вызывают карбомоилирование лизиновых остатков белков через образование изоцианатов. Появляются разрывы в молекуле ДНК, образуются внутри- и межмолекулярные сшивки ее цепей, нарушается репарация ДНК.

Циклофосфан (циклофосфамид)

Фармакокинетика. Существует несколько лекарственных форм циклофосфана, в связи с чем возможно его введение внутривенно, внутримышечно, в полости и через рот.

После приема внутрь препарат хорошо всасывается (биодоступность более 75%). Объем распределения равен 0,6 л/кг. Связь с белками плазмы крови — около 13%. Сам циклофосфан неактивен. Под действием микросомальной оксидазной системы печени он подвергается биотрансформации, превращаясь в активный метаболит — фосфамидиприт и акролеин. Препарат выделяется из организма с мочой (60%) и желчью (30%) в измененном виде. Период полуэлиминации из крови составляет около 8 ч. При заболеваниях почек и печени необходима коррекция режима дозирования.

Взаимодействие. Одновременный прием циклофосфана и антидиабетических средств может усилить гипогликемическое действие последних.

Фенобарбитал и большие дозы глюкокортикоидов вызывают повышение токсичности циклофосфана за счет активации его ферментативного расщепления в микросомах печени.

Теофиллин усиливает гематотоксическое действие циклофосфана.

Нежелательные эффекты

• Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, анорексия, стоматит, редко — токсический гепатит).

• Угнетение кроветворения (лейкопения, редко — анемия). Кратковременную тромбоцитопению наблюдают преимущественно при использовании высоких доз циклофосфана. При резко выраженной лейкопении переливают кровь или лейкоцитарную и тромбоцитарную массы, назначают колониестимулирующие факторы. Переливание стимулирующих количеств крови (100—125 мл 1 раз в неделю) рекомендуют производить в течение всего курса лечения.

• Урологические расстройства в виде геморрагического цистита возникают в результате прямого действия на слизистую оболочку мочевого пузыря метаболитов циклофосфана, выводимых с мочой. Для предотвращения этого осложнения, особенно при лечении высокими дозами цитостатика, необходимо использовать уромитексан (месну). Последний купирует уротоксичность за счет связывания акролеина. Предупредить цистит можно и с помощью адекватной гидратации.

• Алопеция.

• Аменорея, азооспермия.

• Реже, чем вышеперечисленные осложнения, отмечают кардиотоксические эффекты, пульмониты, язвенный колит.

Показания к применению. Несмотря на то, что циклофосфан используют и онкологии более Ж) лет, он но прежнему остается одним из наиболее популярных и часто назначаемых препаратов. В настоящее время препарат входит в схемы полихимиотерапии у больных с лимфогрануле матозом, неходжкинскими лимфомами, лейкозами, саркомой Юинга. Циклофосфан эффективен в лечении сарком мягких тканей, ретинобластомы, опухолей яичников, рака молочной железы, тела матки, мелкоклеточного рака легкого.

Иммунодепрессивный эффект циклофосфана используют к терапии таких неопухолевых заболеваний, как гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системные васкулиты, красная волчанка, а также для профилактики отторжения пересаженных тканей (в комбинации с другими иммунодепрессантами).

Ифосфамид

Фармакокинетика данного препарата близка фармакокинетике циклофосфана.

Ифосфамид вводят только внутривенно. В организме путем ферментной активации он превращается в метаболиты (главным из которых является 4-гидроксиифосфамид). Последние обладают более длительным (чем метаболиты циклофосфана) периодом полувыведения и, следовательно, более длительной алкилирующей активностью. Они не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их элиминация из организма осуществляется преимущественно почками.

Взаимодействие. У пациентов, ранее получавших цисплатин (или при одновременном использовании ифосфамида и препаратов платины), воз можно усиление нейро-, гемато- и нефротоксичности. Отмечено усиление кожной реакции на облучение у больных, леченных ифосфамидом.

Препарат так же, как циклофосфан, усиливает гипогликемическое действие антидиабетических средств.

Одновременное с ифосфамидом применение аллопуринола усиливает миелосупрессивное действие.

Нежелательные эффекты. При лечении ифосфамидом могут возникать следующие, зависящие от дозы осложнения: тошнота, рвота, обрати мая алопеция, угнетение гемопоэза (в том числе и мегакариоцитарного ростка), неврологические расстройства (депрессия, дезориентация в пространстве, двигательное возбуждение), нарушение функции половых же лез. Дозолимитирующей является и урологическая токсичность, которая может проявляться как почечной недостаточностью (с повышением в крови уровня мочевины, креатинина; снижением клиренса креатинина), так и возникновением геморрагического цистита. Для предотвращения последнего ифосфамид всегда вводится в сочетании с уромитексаном (мое ной). При возникновении цистита лечение ифосфамидом должно быть прекращено.

Показания к применению. Ифосфамид эффективен в лечении опухолей мягких тканей, остеогенной саркомы, нейробластомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, злокачественных опухолей яичка, рака яичников, молочной железы, шейки матки, мелко и немелкоклеточного рака легкого.

CCNU (ломустин)

Фармакокинетика. CCNU назначают и виде капсул через рот. Максимальная концентрация в крови достигается через 1—4 ч. Высокая растворимость препарата в жирах позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер в количестве 30 40% от концентрации в плазме крови. Элиминация из организма в основном с мочой, в течение 48—72 ч.

Нежелательные эффекты

• Тошнота и рвота (появляются через 4—6 ч после приема).

• Гематологическая токсичность - является дозолимитирующей и имеет кумулятивный характер. Проявляется тромбоците- и лейкопенией, возникающими через 4—6 недель после начала приема препарата. В этой связи интервал между курсами лечения не должен быть менее 6 недель.

• Алопеция.

• Стоматит.

• Аменорея, азооспермия.

Показания к применению. CCNU является одним из основных средств в лечении первичных опухолей центральной нервной системы, а также метастазов в мозг некоторых солидных опухолей (рака молочной железы, рака легкого, меланомы). Показана эффективность препарата в терапии лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, рака толстой кишки.

BCNU (кармустин)

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно. Он быстро биотрансформируется, и его метаболиты длительное время находятся в крови и тканях. BCNU легко проникает через гематоэнцефалический барьер. До 70% общей Дозы кармустина выводится из организма с мочой и около 10% — с выдыхаемым через легкие воздухом.

Нежелательные эффекты

• Тошнота и рвота, которые хорошо купируются современными антиэметиками (метоклопрамидом = церукалом, трописетроном = навобаном).

• Миелотоксичность имеет кумулятивный характер. Так же, как при использовании CCNU, снижение показателей крови может быть отсроченным.

• Локальная боль по ходу вены во время введения кармустина; флебиты; некрозы мягких тканей при попадании препарата паравазально.

• У небольшого числа больных регистрируют токсический гепатит с повышением активности трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови, описаны случаи нефротоксичности и развития фиброза легких.

Показания к применению. BCNU — один из наиболее эффективных препаратов в лечении первичных (злокачественные глиомы, медуллобластома, эпендимома) и метастатических опухолей головного мозга. При этом чаще всего проводят комплексное лечение, сочетающее операцию, лучевую терапию и химиотерапию, a BCNU используют вместе с другими противоопухолевыми препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, его применяют в полихимиотерапии злокачественных лимфом, миеломной болезни, рака толстой кишки.

Прокарбазин (натулан)

Фармакокинетика. Препарат назначают в виде капсул внутрь или ректальных свечей. Он быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик концентрации в плазме достигается через 30-60 мин. Препарат проникает в цереброспинальную жидкость и проходит через плацентарный барьер. В печени и почках он в основном превращается в N-изопропилтерефталеную кислоту, а при его окислительной биотрансформации образуются пероксид водорода и гидроксильные группы, с которыми частично связана его эффективность. Время полуэлиминации из плазмы составляет около 10 мин. С мочой за сутки выводится до 70% препарата (из них только 5% — в неизмененном виде).

Взаимодействие. Один из метаболитов прокарбазина является ингибитором МАО и потенцирует действие одновременно с ним применяемых симпатомиметиков, антидепрессантов и нейролептиков. При этом может усиливаться его неврологическая токсичность. В период лечения прокар базином необходимо воздерживаться от употребления алкоголя, так как цитостатик обладает антабусоподобным действием.

Нежелательные эффекты. Большинство больных прокарбазин переносят относительно хорошо. Основными его побочными эффектами являются диспепсические расстройства (анорексия, тошнота, рвота), воз никающие преимущественно в первые дни его применения, и угнетение гемопоэза. Цитопения редко бывает глубокой и обычно не требует отмены данного препарата. При использовании прокарбазина могут также иметь место кожные аллергические реакции, обратимая алопеция, стоматит, неврологические нарушения (головная боль, сонливость, периферическая нейропатия), нарушения функции печени, дисменорея, азооспермия.

Показания к применению. Наибольшее использование прокарбазин получил при лимфогранулематозе. Немаловажным является отсутствие перекрестной устойчивости с другими препаратами (винкристином, циклофосфаном, преднизолоном и др.), входящими в схемы лечения этого заболевания. Кроме того, прокарбазин используют в схемах лечения гистиоцитоза, ряда злокачественных опухолей головного мозга и рака легкого.

Дакарбазин

Фармакокинетика. Цитостатик вводят строго внутривенно. В результате биотрансформации в микросомах печени из дакарбазина образуется метилуглеродистый ион — диазометан, обладающий алкилирующими свойствами, и активный метаболит — AHK (5-амино-4-имидазол-карбоксамид). После внутривенного введения содержание препарата в плазме быстро снижается, период полуэлиминации составляет около 40 мин. Дакарбазин и продукты его распада выводятся из организма с мочой в течение 6—24 ч. У пациентов с нарушением функции печени и почек выведение препарата уменьшается, поэтому необходима коррекция режима дозирования.

Нежелательные эффекты

• Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, анорексия, запор) отмечают у 90% больных.

• Угнетение кроветворения зависит от дозы и проявляется преимущественно гранулоцитопенией и тромбоцитопенией.

• Гепатотоксичность возникает редко, но может проявляться тромбозом печеночных вен и некрозом гепатоцитов.

• В ряде случаев развивается гриппоподобный синдром (астения, головная боль, миалгия, повышение температуры тела).

• В момент инъекции препарата может отмечаться боль по ходу вены. При параназальном введении - некроз мягких тканей.

• Редко - аменорея, азооспермия.

Показания к применению. Дакарбазин используют как в режиме монохимиотерапии, так и в сочетании с антрациклинами, алкалоидами растительного происхождения, цисплатиной. Он наиболее эффективен при лечении меланомы, лимфогранулематоза (болезни Ходжкина), сарком мягких тканей и нейробластомы.