Антиметаболиты

12.10.2016
Фармакодинамика. Антиметаболиты обладают большим структурным сходством с естественными метаболитами и в то же время значительно отличаются от них. Развивающиеся конкурентные отношения приводят к ингибированию определенных биохимических процессов и к нарушению жизнедеятельности клеток и тканей.

Антагонисты фолиевой кислоты ингибируют дигидрофолатредуктазу, нарушая образование редуцированной формы фолата, которая является переносчиком одноуглеродных остатков. Последние нужны для синтеза тимидилата, пуриновых нуклеотидов и аминокислот (серина и метионина). Тем самым антагонисты фолиевой кислоты вмешиваются в образование ДНК, РНК и белка.

Антагонисты пурина по своему химическому строению близки к аденину и гипоксантину, поэтому они ингибируют гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу нуклеотида, тем самым нарушая синтез нуклеиновых кислот.

Производные пиримидина превращаются в антиметаболиты специфического действия. Так, фторурацил в организме претерпевает биотрансформацию до 5-фтордезоксиуридилата, который образует тройной комплекс ковалентных связей с ферментом тимидилатсинтетазой и его кофактором N5,10 метилен-тетрагидрофолатом. В результате нарушается синтез тиминовых нуклеотидов, что приводит к «безтиминовой смерти» ДНК.

Цитарабин метаболизируется до трифосфата-5’ мононуклеотида (цитидинтрифосфата), который конкурентно блокирует ДНК-полимеразу, тем самым нарушая синтез ДНК.

Следует отметить, что действие антиметаболитов специфично в отношении S-периода клеточного цикла. Они, как правило, не вызывают острой токсичности (тошноты, рвоты, лихорадки и т. п.).

Метотрексат

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и интратекально. После приема внутрь он быстро всасывается и достигает максимальных концентраций в крови в течение 1 ч. При внутримышечном введении пиковые концентрации в крови регистрируют через 0,5—2 ч. Около 50% препарата обратимо связывается с белками. Он хорошо проникает во все ткани, задерживаясь в некоторых из них на недели (почки) и даже месяцы (печень). При введении в высоких дозах метотрексат проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится препарат из организма в основном почками в неизмененном виде и частично с калом. Период его полуэлиминации из крови составляет 50-100 мин.

Взаимодействие. Нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды, тетрациклины (доксициклин и миноциклин) повышают уровень метотрексата в крови, вытесняя его из связи с белками, что усиливает его токсическое действие. He рекомендуют сочетать метотрексат с ко-тримоксазолом и другими препаратами с антифолиевым действием из-за усиления миелотоксичности.

Нежелательные эффекты. Метотрексат угнетает гемопоэз, действуя на все ростки кроветворения. При этом выраженные цитопении могут быть даже при использовании низких (стандартных) доз препаpaтa.

• Желудочно-кишечную токсичность в виде анорексии, тошноты и рвоты иногда наблюдают в первые дни после введения данного препарата, а уже с конца первой недели отмечают стоматит, энтерит, которые в ряде случаев, особенно после использования высоких доз метотрексата (около 10 г/м2), имеют тяжелые язвенные формы.

• Нефро- и гепатотоксические эффекты отмечают преимущественно при высокодозной терапии или при длительном лечении низкими дозами. В тяжелых случаях могут развиться некроз почечных канальцев, прецинитация кристаллов уратов в моче, а также фиброз и цирроз печени.

• При терапии метотрексатом возможны гипертермические и кожные аллергические реакции; пульмонит, фиброз легких и спонтанный пневмоторакс; аменорея и азооспермия.

• Для снижения токсичности, особенно при лечении высокими дозами метотрексата, используют фолиниевую кислоту (лейковорин, кальция фолинат), гипергидратацию и ощелачивание мочи (для предотвращения мочекислого диатеза).

Показания к применению. Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. В низких дозах он эффективен в лечении рака молочной железы, саркомы Юинга, злокачественных опухолей женских половых органов, рака легкого, грибовидного микоза. Введением низких доз препарата интратекально, в сочетании с цитозаром и преднизолоном, проводят профилактику и лечение поражения центральной нервной системы при неходжкинских лимфомах и остром лимфобластном лейкозе. Высокие дозы используют в лечении остеогенной саркомы, неходжкинских лимфом и острых лейкозов.

Кроме того, метотрексат в низких дозах применяют при тяжелых фор мах псориаза, которые не поддаются обычному лечению.

Меркаптопурин

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь. Он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Меркаптопурин биотрансформируется в неактивный метаболит (6-сульфомочевую кислоту) с помощью окисления, катализируемого ксантиноксидазой. Элиминация препарата в измененной и неизмененной формах осуществляется преимущественно с мочой.

Взаимодействие. Отмечают усиление терапевтических и токсических эффектов меркаптопурина в сочетании с аллопуринолом, что связано с подавлением детоксикации меркаптопурина ксантиноксидазой по конкурентному типу. На фоне аллопуринола дозу меркаптопурина снижают.

Препарат может потенцировать эффекты антикоагулянтов непрямого действия за счет подавления синтеза факторов свертывания крови.

Нежелательные эффекты. Переносимость препарата обычно хорошая. Однако могут появляться диспепсические расстройства (тошнота, диарея, стоматит, язвенное поражение тонкой кишки), угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), нарушение функции печени и почек, кожные высыпания, лихорадка, гиперурикемия. Для профилактики последней целесообразно давать больному обильное щелочное питье, назначают аллопуринол, который является ингибитором ксантиноксидазы. Он предупреждает гиперурикемию после лизиса опухолевых клеток, способствуя выведению неизмененных клеточных пуринов, более растворимых, чем мочевая кислота. Так предотвращаются нефротоксическое действие и острая подагра, вызываемые чрезмерным количеством мочевой кислоты.

Показания к применению. Наибольшее применение меркаптопурин нашел в терапии острых лейкозов и неходжкинских лимфом. Кроме того, его используют в схемах лечения хорионэпителиомы матки и сарком мягких тканей.

Тиогуанин

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается через 6—8 ч. Тиогуанин в организме почти полностью биотрансформируется путем метилирования. Выделяется преимущественно почками в виде тиомочевины и других метаболитов.

Показания к применению. Препарат используют в схемах лечения острых лейкозов и хронического миелолейкоза.

Фторурацил

Фармакокинетика. Препарат обычно вводят внутривенно капельно или внутриартериально регионально. При назначении внутрь его биодоступпость неустойчива, она колеблется от 0 до 70%. В виде крема фторурацил применяют местно для лечения рака кожи. Объем распределения достигает 0,4 л/кг. Несмотря на ограниченную проникающую способность препарата в ткани, его концентрация в опухолевой ткани и ликворе может быть даже выше, чем в плазме. Фторурацил биотрансформируется в печени с образованием неактивных веществ.

Его метаболиты выводятся с мочой (15—20%), остальные — с выдыхаемым воздухом.

Взаимодействие. Эффективность и токсичность фторурацила потенцируется одновременным использованием лейковорина, интрона А и некоторых химиопрепаратов (метотрексата, адриамицина, цисплатины). Имеются сообщения о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного применения фторурацила с митомицином.

Нежелательные эффекты. Дозолимитирующей для фторурацила являются желудочно-кишечная токсичность (тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек) и миелосупрессия. Тошнота и рвота менее выражены при длительных инфузиях (по сравнению со струйным введением) и хорошо купируются антиэметиками (трописетроном и др.). Появление тяжелой диареи или мукозида является поводом для прекращения курса лечения. Лейко- и тромбоцитопения достигают пика обычно на 2-3-й неделе; имеют обратимый характер.

Реже отмечают нейротоксические эффекты (головную боль, атаксию, дизартрию, нистагм, спутанность сознания), нарушения сердечной деятельности (падение артериального давления, стенокардию, аритмии), кожные реакции (сыпь, дерматит, гиперпигментацию ногтевого ложа, иногда с потерей ногтевых пластинок), обратимую алопецию.

Показания к применению. Фторурацил используют для лечения разнообразных аденокарцином как в режиме монохимиотерапии, так и в сочетании с другими цитостатиками и препаратами, потенцирующими его эффект. Он проявляет наибольшую активность при терапии рака молочной железы, толстой или прямой кишок, желудка или поджелудочной железы. Имеются сведения о его успешном применении у больных с опухолями головного мозга, раком шейки матки, яичников, мочевого пузыри и гепатоцеллюлярным раком печени. При злокачественных опухолях у детей фторурацил практически не назначают.

Цитарабин

Фармакокинетика. Цитарабин вводят внутривенно и интратекально. M организме он быстро биотрансформируется. Период полуэлиминации из крови составляет 5—10 мин. 90% препарата выводится с мочой в виде уридинарабинозида.

Нежелательные эффекты. Частота и тяжесть развития осложнений зависят от дозы препарата и режима его введения. При назначении цитарабина в обычной дозе (до 3 г/м2) могут появиться:

— умеренная лейко- и тромбоцитопения, мегалобластоз, реже — анемия (при использовании высоких доз могут достигать II—IV стене ни);

— тошнота и рвота, обычно легкой степени, анорексия, редко — диарея, язвенный стоматит;

— обратимые нарушения функции печени, реже — почек;

— гипертермия, кожные высыпания, сиалоаденит, алопеция.

При лечении высокими дозами в 50—70% случаев возникают жжение в глазах, слезотечение, светобоязнь, снижение остроты зрения. Эти осложнения полностью исчезают через 7—14 дней после отмены препарата.

Существенное повышение (в 10 раз) концентрации цитарабина в лик воре (при использовании очень высоких доз) вызывает нарушения функции центральной нервной системы в виде сонливости, атаксии и даже су дорог. Последние появляются при интратекальном введении цитарабина у детей.

Показания к применению. Цитарабин используют в виде монотерапии и в различных сочетаниях с тиогуанином, циклофосфаном, винкристином и антрациклинами. Терапия цитарабином наиболее результативна у больных острым миелобластным лейкозом и неходжкинскими лимфомами. Его назначают при резистентных формах острого лимфобластного лейкоза, а также при миелодиспластическом синдроме.