Комплексные соединения платины

Фармакодинамика. Препараты данной группы действуют аналогично алкилирующим средствам. Они ингибируют синтез ДНК за счет образования межцепочечных и внутрицепочечных связей. Платиновый неорганический комплекс ковалентно взаимодействует с гуанином, аденином и цитозином.

Действие комплексных соединений платины неспецифично по отношению к периодам клеточного цикла, они влияют и на делящиеся клетки, и на клетки, находящиеся в фазе покоя.

Цисплатин

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно или внутриартериально. У пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, делают внутрипузырные инстилляции. После внутривенного введения цисплатин быстро распределяется в тканях, достигая наибольших концентраций в печени, почках, яичниках, яичке, селезенке и лимфатических узлах. В цереброспинальной жидкости обнаруживают его минимальное количество (2—5% от уровня в плазме). Более 90% цисплатины связывается с белком плазмы крови.

Кривая падения концентрации препарата в плазме имеет двухфазный характер с исходным периодом полуэлиминации от 25 до 49 мин и конечным (после его распределения) — от 58 до 73 ч. Цисплатин в организме подвергается неферментативной трансформации; выделяется преимущественно с мочой. При почечной недостаточности сроки выведения препарата существенно увеличиваются. Форсированный диурез (гидратация организма только изотоническим раствором натрия хлорида или вводимым вместе с маннитолом) снижает концентрацию цисплатины в моче, что уменьшает нефротоксическое действие препарата.

Взаимодействие. Нефро- и ототоксические эффекты цисплатины потенцируются одновременным использованием антибиотиков из группы аминогликозидов, а также назначением фуросемида или этакриновой кислоты (при форсированном диурезе) и другими нефро- и ототоксическими препаратами.

При контакте с алюминием цисплатин распадается, поэтому для приготовления или введения раствора нельзя пользоваться иглами или аппаратурой, содержащими алюминиевые детали.

Нежелательные эффекты. Основным осложнением цисплатины является его нефротоксичность, которая зависит от разовой и кумулятивной дозы препарата. Нефротоксичность связана с патологическим воздействием на дистальные почечные канальца и собирательные трубочки. Она проявляется почечной недостаточностью с повышением уровня мочевины, креатинина, мочевой кислоты и электролитов в крови, а также снижением клиренса креатинина. Названная токсичность имеет кумулятивный характер. В связи с этим перед каждым курсом лечения следует определять функциональное состояние почек.

Цисплатин оказывает токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт. Являясь высокоэметогенным средством, он почти в 100% случаев вызывает тошноту и рвоту, которые обычно развиваются в течение первого часа после назначения препарата и сохраняются до 24 ч, а у ряда больных могут персистировать до недели после окончания терапии. Использование антиэметиков (трописетрона, ондансетрона), блокирующих серотониновые рецепторы, позволяет у большинства пациентов купировать эти эффекты.

Цисплатин вызывает угнетение всех трех ростков кроветворения, при этом цитопения дозозависима и носит кумулятивный характер. Минимальные показатели периферической крови отмечают на 2—3-й неделе по еле введения препарата, поэтому интервал между курсами не должен быть менее 3—4 недель.

Ототоксическое действие цисплатины обусловлено поражением VIII пары черепно-мозговых нервов. Оно необратимо и проявляется шумом в ушах, а также одно- или двухсторонней потерей слуха в высоко частотном диапазоне (от 4000 до 8000 Гц). Снижение слуха в диапазоне частот звуковой речи встречается редко. Аудиометрия должна проводиться как до, так и во время терапии. У детей опасность возникновения глухоты (у детей до 2 лет — глухонемоты) больше, чем у взрослых.

Следует отметить возможность возникновения нейротоксичности в виде потери вкуса, нарушения зрения и даже судорог; анафилактоидных реакций в первые минуты после введения препарата (отек лица, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия); гиперурикемии и повышения активности печеночных трансаминаз в крови.

Показания к применению. Цисплатин используют для лечения злокачественных опухолей яичка или яичников; рака мочевого пузыря; предстательной железы или матки; мелкоклеточного рака легкого; меланомы кожи; нейробластомы, остеогенной саркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, опухоли Вильмса.

Карбоплатин

Фармакокинетика. Препарат вводят только внутривенно. При этом обнаруживают линейную связь между вводимой дозой и концентрациями в плазме общей платины и свободной, способной к ультрафильтрации. Повторные ежедневные инфузии препарата не дают кумуляции платины в крови. Карбоплатин выделяется из организма главным образом с мочой (путем клубочковой фильтрации).

Взаимодействие. Иглы и наборы для внутривенного введения не должны содержать алюминий, поскольку контакт карбоплатины с послед ним приводит к образованию осадка и потере активности препарата.

Нежелательные эффекты

• Миелосупрессия — препарат оказывает угнетающее действие на все кроветворные ростки. Цитопения наиболее выражена при использовании карбоплатины в схемах полихимиотерапии. Пик ее отмечают на 3—4-й неделе после введения препарата с восстановлением показателей на 5— 6-й неделе. В тяжелых случаях больные нуждаются в возмещающей терапии гемокомпонентами и проведении антибактериального лечения.

• Желудочно-кишечная токсичность — одно из наиболее частых осложнений карбоплатины, при этом у трети больных рвота носит тяжелый характер. Использование антиэметиков позволяет в большинстве случаев ее купировать или облегчить.

• Нефротоксичность менее выражена, чем при использовании цисплатины, и не является дозолимитирующей. Однако определение функционального состояния почек (уровней электролитов, креатинина, мочевой кислоты и клиренса креатинина) необходимо проводить перед каждым курсом лечения. Для снижения нефротоксичности карбоплатин вводят на фоне гипергидратации.

• Нейротоксичность регистрируют относительно редко (в 6% случаен), и у большинства больных она выражается периферической нейропатией, снижением сухожильных рефлексов. Частота и тяжесть ее увеличивается у пациентов, ранее получавших лечение препаратами платины.

• Ототоксичность проявляется клинически в форме тиннита у 1% больных, но, по данным аудиометрии, которую необходимо выполнять до начала и во время каждого курса, снижение восприятия высоких частот (4000—8000 Гц) обнаруживают у 10—15% пациентов. Нарушения слуха, вызванные цисплатином, могут усиливаться при использовании карбоплатины.

• Реже вышеперечисленных эффектов у больных отмечают появление аллергических реакций, повышение температуры тела, озноб, изменение вкуса, алопецию, повышение активности щелочной фосфатазы и трансаминаз в крови.

Показания к применению. Карбоплатин наиболее часто используют (как препарат первой и второй линии) для терапии злокачественных опухолей яичников, мелкоклеточного рака легкого, опухоли Вильмса, нейробластомы.