Противоопухолевые антибиотики

Фармакодинамика. Среди антибиотиков, являющихся незаменимыми в лечении микробных инфекций, есть препараты, которые обладают противоопухолевыми свойствами. Химически они состоят из циклических групп, соединенных с пептидами (например, дактиномицин) или с углеводами (например, адриамицин). С помощью циклических групп антибиотики встраиваются между соседними парами специфических оснований ДНК или РНК (или обеих), вызывая разделение цепочек нуклеиновых кислот и таким образом блокируя синтез новых ДНК, нарушают репликацию клетки.

Дактиномицин

Фармакокинетика. Препарат назначают только внутривенно. Он раздражает ткани, поэтому его вводят очень осторожно, избегая попадания в околососудистые ткани. После введения дактиномицина вены промывают изотоническим раствором натрия хлорида.

Дактиномицин подвергается биотрансформации в печени. Примерно половина внутривенной дозы препарата остается в неизмененном виде. Элиминация осуществляется с желчью (50%) и мочой (10%). У препарата небольшой период полуэлиминации из плазмы крови.

Взаимодействие. Токсические эффекты дактиномицина, как правило, усиливаются при сочетании его с другими цитостатиками.

Нежелательные эффекты

• Угнетение кроветворения наблюдают у 10—15% больных (лейкопения, тромбоцитопения I-II степени).

• Тошнота и рвота, обычно не тяжелые. Отмечают эпизодические боли в животе, диарею, у 1/4 больных — мукозиды (иногда III—IV степени).

• Лихорадка (редко и только в день введения препарата), обратимая алопеция, гиперпигментации кожи, асептический некроз мягких тканей (при экстравазальном введении).

• Гепатотоксические аффекты редки, их наблюдают преимущественно у больных, подвергавшихся облучению печени.

Показания к применению. Наиболее часто препарат применяют и со ставе лекарственных комбинаций. Сочетание дактиномицина с винкристином и адриамицином является стандартной схемой в лечении детей с опухолью Вильмса. Дактиномицин эффективен в терапии саркомы Юинга, герминогенных опухолей яичников и яичника, рабдомиосаркомы.

Адриамицин

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно, внутриартериально и внутрипузырно. После внутривенного введения антибиотик быстро Проникает в ткани, достигая наибольших концентраций в печени, почках, селезенке, сердце и легких. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация осуществляется в печени с восстановлением и гидролизом циклических групп. Некоторые метаболиты сохрани ют противоопухолевую активность. С мочой выводится из организма около 5% препарата и его метаболитов. Основное количество адриамицина (40-50%) выделяется с желчью. У пациентов с нарушением функции печени отмечают возрастание токсичности препарата вследствие замедления его экскреции, поэтому необходима коррекция режима дозирования. Так, у пациентов со значительным увеличением билирубина в сыворотке (более 2,5 мг/100 мл) начальная доза препарата должна быть уменьшена до 75% от обычной дозы.

Взаимодействие. Адриамицин не следует смешивать в одном шприце или флаконе с гепарином из-за возможного образования осадка, а также с другими химиопрепаратами.

Усиление кардиотоксичности наблюдают при одновременном назначении адриамицина с изоптином, тетрациклином и препаратами, снижающими содержание кальция в крови.

Нежелательные эффекты. Дозолимитирующими для адриамицина являются миело- и кардиотоксичность.

Препарат оказывает угнетающее действие на все ростки кроветворения, но преимущественно отмечают снижение уровня лейкоцитов в периферической крови. Пик лейкопении обычно регистрируют на 10—14-й день после введения препарата, а восстановление показателей — к концу 3-й недели.

Особое внимание должно быть обращено на кардиотоксическое действие адриамицина. Риск развития антрациклиновой кардиомиопатии за висит от величины разовой и кумулятивной доз. В настоящее время общепризнано, что предельно допустимой является суммарная доза антрациклинов, равная 550 мг/м2. У пациентов, получающих другие кар диотоксические препараты или лучевую терапию, при которой в поле об лучения попадает сердце, суммарная доза антрациклинов не должна превышать 400 мг/м2. Токсическое воздействие антрациклинов на миокард условно делят на острое, подострое и хроническое. Для острого воздействия, возникающего непосредственно после введения препарата, характерна клиническая картина миоперикардита; при подострой кардиопатин, регистрируемой в первые 4 месяца лечения адриамицином, когда кумулятивная доза приближается к максимально допустимой, возникают обратимые изменения и миоцитах, которые проявляются синусовой тахикардией, возникновением предсердных и суправентрикулярных экстра систол, уменьшением амплитуды комплекса QRS, уплощением зубца Т, снижением фракции выброса левого желудочка, определяемым при УЗИ или радионуклидной ангиографии. Однако следует подчеркнуть, что ни один из методов обследования не позволяет достоверно выявить больных, у которых полученная доза антибиотика приближается к максимально допустимой. Хроническая кардиомиопатия развивается исподволь, после успешного завершения лечения злокачественной опухоли, и клинически проявляется сердечной недостаточностью, инфарктами миокарда, а морфологически — фиброзом мышцы сердца. Использование капельных инфузий адриамицина и кардиопротекторов (кардиоксана и др.) способствует снижению кардиотоксического эффекта.

К другим осложнениям лечения адриамицином относят анорексию, тошноту и рвоту, при этом последняя у ряда больных может иметь тяжелую форму (III—IV степени); стоматит; тотальную обратимую алопецию; флебиты и флебосклероз в местах инъекции препарата; некроз тканей при паравазальном попадании препарата. Изредка отмечают красную окраску мочи (в ближайшие 1—2 дня после внутривенного введения).

При внутрипузырном введении адриамицина наблюдают жжение в мочевом пузыре и уретре, дизурические расстройства, гематурию.

Показания к применению. Адриамицин является одним из наиболее часто используемых противоопухолевых средств у взрослых и детей. Он высоко эффективен в схемах химиотерапии острого лимфо- и миелобластного лейкоза, опухоли Вильмса, нейробластомы, саркомы мягких тканей, остеогенной саркомы и саркомы Юинга, неходжкинских лимфом, рака молочной железы, опухолей яичников, рака мочевого пузыря и мелкоклеточного рака легкого. Этот антибиотик используют в некоторых схемах лечения лимфогранулематоза, рака шейки матки, предстательной железы, опухолей печени.

Блеомицин

Препарат является циклоспецифическим цитостатиком, он вызывает скопление клеток в периоде G2 клеточного цикла.

Фармакокинетика. Антибиотик вводят внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, и в полости (брюшную, плевральную). При внутримышечном введении достаточно высокая его концентрация сохраняется в крови в течение нескольких часов. В тканях наиболее высокие концентрации обнаруживают в коже и легких. Из организма препарат выводится с мочой (до 50%) и желчью. Период полуэлиминации из крови составляет около 2,5 ч.

Взаимодействие. Риск развития фиброза легких увеличивается при комбинации блеомицина с винкаалкалоидами и у больных, получавших облучение легких.

Нежелательные эффекты. Повышение температуры тела и озноб наблюдают в день введения препарата (чаще при внутривенной инъекции), которые длятся до нескольких часов и проходят самостоятельно или под действием жаропонижающих средств. Лихорадка может привести к дегидратации и артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, поэтому обычно применяют пробные малые дозы препарата для предупреждения этого потенциально тяжелого токсического эффекта.

Почти в половине наблюдений отмечают обратимую алопецию, гиперпигментацию кожи, образование пузырей, гиперкератоз ладоней, деформацию ногтевых пластинок. Могут иметь место тошнота и рвота, кожные аллергические реакции, нарушения функции печени и почек.

Редкими (1—15%), но наиболее грозными осложнениями при лечении блеомицином являются развитие пульмонитов и фиброза легких. Их возникновение связано с кумулятивным эффектом препарата, чаще возникающим при суммарной дозе свыше 200 мг/м2 и у пожилых пациентов.

Показания к применению. Блеомицин используют в лечении плоскоклеточного рака кожи, рака полового члена, тератоидных опухолей яичек и яичников, саркомы Юинга. Он эффективен в схемах полихимиотерапии неходжкинских лимфом (низкой и промежуточной степени злокачественности) и рецидивов лимфогранулематоза.