Препараты растительного происхождения

Фармакодинамика. Эти противоопухолевые средства получены из разных растений: барвинка розового, мандрагоры, тиса и др. Они вызывают деполимеризацию микротрубочек, которые являются важной частью цитоскелета и митотического веретена деления. В результате митоз останавливается в метафазе, митотическое веретено деления растворяется и нарушается сегрегация хромосом. Некоторые из цитостатиков расти тельного происхождения (например, этопозид, тенипозид) ингибируют топоизомеразу II, что приводит к повреждению ДНК из-за разрыва ее цепочки при формировании тройного комплекса — препарата, ДНК и фермента. Таким образом, происходит накопление опухолевых клеток в периоде G2 клеточного цикла.

Винкристин

Фармакокинетика. Препарат назначают только внутривенно. После введения 75% цитостатика связывается с белками плазмы крови, остальное количество — с форменными элементами, но эта связь не стойкая, поэтому довольно быстро винкристин попадает в ткани. Незначительное количество препарата проникает через гематоэнцефалический барьер. Объем распределения для данного препарата составляет 600 л/м2. Биотрансформация винкристина осуществляется в печени. При хроматографии плазмы, желчи, мочи выделяют 10—13 его метаболитов. 80% винкристина и метаболитов экскретируется с калом. С мочой выводится от 10 до 20% препарата уже через 5—30 мин после его введения.

Взаимодействие. В схемах лечения с 1-аспарагиназой для снижения токсического эффекта рекомендуют назначать винкристин за 12—24 ч до применения фермента. При сочетанном использовании с митомицином возможно возникновение бронхоспазма. Введение винкристина вместе с фенитоином (дифенином) может усиливать у больного склонность к су дорогам, а его сочетание с тубазидом вызывает гипофибриногенемию.

Нежелательные эффекты

• Угнетение костно-мозгового кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) наблюдают реже, чем при лечении винбластином.

• Нейротоксичность (снижение сухожильных рефлексов, парестезии, невралгии, мышечная слабость, нарушение сенсорной чувствительности) является дозолимитирующей и отличается большей тяжестью, чем при использовании винбластина. Возможны нарушения со стороны центральной нервной системы в виде судорог, которые часто сопровождаются гипертензионным синдромом. В отдельных случаях отмечают нарушения неврологической природы со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, запоры.

• Функциональные нарушения органов мочевыделения обусловлены атонией мочевого пузыря или повышением уровня мочевой кислоты.

Показания к применению. Благодаря слабовыраженному миелосупрессивному действию винкристин широко используют в онкологии, преимущественно в комбинированных схемах лечения лейкозов, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, эмбриональной рабдомиосаркомы, нейробластомы, ретинобластомы, опухолей мозга, рака молочной железы, легкого, шейки матки, рака гортани и меланомы кожи.

Винбластин

Фармакокинетика данного препарата близка винкристину. У винбластина больше объем распределения, он составляет 1650 л/м2.

Взаимодействие. При лечении злокачественных опухолей сочетанием винбластина и митомицина описаны случаи возникновения бронхоспазма и острой дыхательной недостаточности, особенно у больных с имеющейся легочной патологией. Названные осложнения могут появиться как через несколько минут, так и через несколько дней после введения этих препаратов. У таких пациентов от лечения винбластином следует отказаться.

Комбинация винбластина с цисплатиной и блеомицином может усилить симптоматику болезни Рейно. Кроме того, отмечены отдельные случаи возникновения инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения у пациентов, получающих данную схему.

Нежелательные эффекты. Винбластин угнетает костно-мозговое кроветворение (в основном миелопоэз, в значительно меньшей степени — тромбопоэз и почти не влияет на эритропоэз). Лейкопения имеет временный, обратимый характер, а ее глубина зависит от дозы препарата. Наименьшее число лейкоцитов обычно регистрируют через 5—10 дней после введения винбластина. Период восстановления показателей колеблется от 7 до 14 дней. Лечение винбластином без предшествующей химио- и (или) лучевой терапии редко (даже при выраженной лейкопении) вызывает снижение числа тромбоцитов в периферической крови ниже 200*10в9/л.

Нейротоксические осложнения (парестезии, атаксия, ослабление сухожильных рефлексов, запоры, боль в животе) встречаются значительно реже, чем при использовании винкристина.

Могут наблюдаться алопеция, тошнота, рвота, стоматит, флебиты в местах инъекций препарата и асептический некроз мягких тканей при попадании винбластина под кожу. Есть сообщения о возникновении аспермии у мужчин.

Показания к применению. Винбластин используют преимущественно в схемах полихимиотерапии в качестве синхронизатора для лечения лимфогранулематоза, гистиоцитоза «X», опухолей яичка, сарком мягких тканей, хорионэнителиомы матки, саркомы Капоши.

Этопозид

Фармакокинетика. Препарат назначают в виде капсул (per os) или в виде раствора, вводимого внутривенно. Этопозид быстро и более чем на 90% связывается с белками плазмы. Период «гюлужизни» в кровотоке составляет около 1,5 ч. В наиболее высоких концентрациях препарат накапливается в печени, почках, тонкой кишке. В цереброспинальную жид кость проникает менее 1% от количества, содержащегося в плазме. Этопозид экскретируется из организма преимущественно с мочой. Около 1/3 препарата выводится в неизмененном виде, а 15% — в форме метаболитов.

Взаимодействие. Сочетание с другими цитостатиками усиливает токсическое влияние этопозида на костный мозг. Использование комбинации с винкристином или винбластином потенцирует его нейротоксичес кие эффекты.

Нежелательные эффекты

• Гематологическая токсичность является дозолимитирующей. Миелосупрессия обратима и в большинстве случаев не требует коррекции.

• Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, анорексия) наблюдают у трети пациентов. В редких случаях может иметь место стоматит.

• Сердечно-сосудистые нарушения (артериальная гипотензия, аритмии) редки и почти всегда связаны с быстрым внутривенным введением этопозида.

• Неврологические расстройства в виде слабости, головной боли, нарушений моторики кишечника отмечают только в отдельных случаях.

• Аллергические реакции (лихорадка, тахикардия, одышка, бронхоспазм) также редки, но их возникновение является поводом к прекращению курса и отказу от использования этопозида в последующем лечении.

Показания к применению. Этопозид используют преимущественно в комбинации с другими цитостатиками для лечения нейробластомы, не ходжкинских лимфом, острого миелолейкоза, сарком мягких тканей, опухолей яичников и несеминомных опухолей яичка, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака легкого.

Доцетаксел (таксотер)

Фармакокинетика. После внутривенного введения доцетаксел связывается с белками крови (90%) и подвергается метаболизму в печени. Bpeмя полуэлиминации из крови составляет 11 ч. Препарат и его метаболиты выводятся из организма с калом (около 75%) и мочой. Объем распределения равен 113 л.

Взаимодействие. Для снижения токсичности доцетаксела вместе с ним назначают глюкокортикоиды.

Нежелательные эффекты. Дозолимитирующей токсичностью доцетаксела является обратимая, некумулятивная нейтропения, которую регистрируют обычно на второй неделе терапии. Нейтропению III—IV степени наблюдают у 50—60% больных. Может отмечаться умеренная анемия, реже — тромбоцитопения.

Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, мукозиды) регистрируют в 15—30% случаев.

Лечение доцетакселом может сопровождаться кожным зудом, появлением папулезной, иногда буллезной сыпи. У ряда больных отмечают усиленную пигментацию кожи и ногтевых пластинок (иногда они выпадают), астению, мышечные боли, артралгию, алопецию, повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови. У пациентов с нарушениями функции печени токсичность доцетаксела возрастает, что требует снижения дозы препарата на 25—30%.

Возможным кумулятивным осложнением использования доцетаксела является задержка жидкости, проявляющаяся периферическими отеками, асцитом, плевритом. Причиной этого считают повышение проницаемости капилляров.

Показания к применению. Доцетаксел обладает высокой противоопухолевой активностью. Синергизм с антрациклинами, алкилирующими препаратами и антиметаболитами обусловливает его эффективность в лечении рака молочной железы, в том числе и метастатических форм, рака яичников, опухолей головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря. В настоящее время изучают роль доцетаксела в терапии злокачественных опухолей у детей.