Гормональные препараты

13.10.2016
Антиандрогены (ципротерон, флутамид)

Фармакодинамика. Препараты данной группы конкурируют с андрогенами в тканях мишенях и опухолевых тканях за соответствующие рецепторы.

Кроме того, ципротерон в форме ацетата оказывает прогестиновое действие, за счет которого подавляется обратная связь, активирующая секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что приводит к более выраженному антиандрогенному действию. Флутамид — препарат не стероидной структуры, поэтому подобным действием не обладает.

Фармакокинетика. Препараты назначают внутрь после еды, они хорошо и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Период полуэлиминации из крови составляет 5—6 ч. Биотрансформация осуществляется в печени. Элиминируют препараты в основном почками, в виде метаболитов.

Нежелательные эффекты

• Гинекомастия, болезненность в области молочных желез.

• Угнетение овуляции.

• Нарушение функции печени, задержка жидкости в организме.

Показания к применению

• Неоперабельный рак предстательной железы.

• Тяжелые проявления гиперандрогенной активности у женщин: гирсутизм, алопеция, акне, себорея. Для их предупреждения параллельно применяют эстрогены.

• Преждевременное половое развитие у детей.

• Снижение патологически повышенного полового влечения у мужчин.

Ингибиторы 5а-тестостеронредуктазы (финастерид = проскар)

Фармакодинамика. Нестероидный препарат финастерид, блокируя внутриклеточный фермент 5а-тестостеронредуктазу, тормозит превращение тестостерона в дигидротестостерон.

Так как основным андрогеном предстательной железы является именно дигидротестостерон, а не тестостерон, андрогенные эффекты и этой и других дигидротестостеронзависимых тканях снижаются.

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь. Примерно 40—50% введенной дозы биотрансформируется, более половины экскретируется с желчью. Период полуэлиминации из крови составляет 8 ч (у пожилых людей он более длительный). Эффект препарата продолжается около 24 ч. Кратность назначения — 1 раз в день.

Взаимодействие. С целью повышения эффективности терапии доброкачественной гиперплазии простаты финастерид целесообразно комбинировать с альфа-адренолитиками.

Нежелательные эффекты

• Нарушение половых функций у мужчин (снижение либидо, уменьшение объема эякулята, импотенция).

• Тератогенность.

• Аллергические реакции (кожная сыпь, отек губ).

Показания к применению. Доброкачественная гипертрофия предстательной железы 1—2 й стадии (остаточная моча не более 100 мл, максимальный поток не менее 10 мл/с и отсутствие абсолютных показаний для оперативного лечения: камни мочевого пузыря, хроническая почечная недостаточность, макрогематурия).

Финастерид оказывает эффект не ранее чем через 3 месяца (а иногда через 6—12 месяцев) постоянного приема и влияет только на механический компонент нарушения уродинамики, возникающий в результате разрастания стромальной зоны предстательной железы.

Следует подчеркнуть, что если клинические проявления доброкачественной гиперплазии простаты обусловлены не только механическим, но и в значительной степени динамическим компонентом нарушения моче испускания, то в этом случае препаратами выбора будут албфа-адренолитики. Динамический компонент обусловлен стимуляцией альфа-адренорецепторов, что приводит к повышению тонуса гладкомышечных структур мочепузырного треугольника, шейки мочевого пузыря, задней уретры и простаты, 75% клеточного объема которой составляет гладкая мускулатура.

В простате существуют три подтипа альфа,-адренорецепторов: альфа1А, альфа1В и альфа1D, но преобладающими (70% от общего числа рецепторов) являются альфа1A-рецепторы. Потому для лечения больных применяют или простатоселективные блокаторы альфа1A-адренорецепторов (тамсулозин = омник), или уроселективные антагонисты всех подтипов альфа1-рецепторов (алъфузозин = далъфаз = ксатрал, доксазозин = кардура).

Применение альфа-адренолитиков позволяет получить положительный клинический эффект почти у 70% больных. При этом он развивается быстро, как правило, уже к 8—14-му дню от начала терапии.

Альфузозин хорошо всасывается после приема через рот, биодоступность составляет более 60%; пик и плазме крови достигается через 1—2 ч; период полуэлиминации составляет 4—6 ч; кратность назначения 2—3 раза в сутки.

Доксазозин — и отличие от альфузозина, у данного препарата больше период полуэлимииации (около 20 ч); кратность назначения — 1 раз и сутки.

Тамсулозин назначают внутрь после завтрака; максимальная концентрация в крови возникает через 5—6 ч; связывание с белками плазмы крови составляет 99%; объем распределения — 0,2 л/кг; препарат медленно биотрансформируется в печени; при нарушении ее функции не требуется снижение дозы; выводится препарат с мочой в основном в виде фармакологически неактивных метаболитов, только около 9% выделяется в неизмененном виде, поэтому у больных с почечной недостаточностью коррекции режима дозирования не проводят; период полуэлиминации 10—13 ч; кратность назначения — 1 раз в сутки.

При использовании названных альфа адренолитиков могут возникнуть следующие нежелательные эффекты: ретроградная эякуляция, головокружение, головная боль, астения, тошнота, аллергическая сыпь, артериальная гипотензия, тахикардия и обморочное состояние.

Следует подчеркнуть, что тамсулозин, благодаря высокой селективности, не вызывает какого-либо клинически значимого снижения артериального давления.

Итак, альфа адренолитики используют при умеренно выраженных признаках инфравезикальной обструкции и при значительных ирритативных расстройствах акта мочеиспускания. Селективные блокаторы альфа, адренорецепторов быстро уменьшают субъективные симптомы раздражения доброкачественной гиперплазии простаты, влияя на динамический компонент обструкции, но не ослабляют механический компонент нарушения уродинамики нижних мочевых путей. Кроме того, после прекращения лечения альфа-адреноблокаторами все показатели клинического течения заболевания постепенно возвращаются к исходному уровню. Поэтому часто проводят комбинированную терапию (финастерид + альфа-адренолитик), более эффективную, чем монотерапия.

Антиэстрогены (тамоксифен = нолвадекс, торемифен = фарестон, ралоксифен)

Фармакодинамика. Препараты конкурентно связываются с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и соответствующих опухолях.

Есть сведения, что антиэстрогены подавляют уровень инсулиноподобного фактора роста 1 и регулируют локальную продукцию трансформирующего фактора роста (3. Поэтому специалисты считают, что можно ожидать определенного противоопухолевого действия этих препаратов в отношении рака яичников и меланомы.

Ралоксифен обладаем наибольшей селективностью из числа названных препаратов, у него практически отсутствует эстрогенное влияние на эндометрий, миометрий и миому.

Фармакокинетика. Препараты имеют нестероидную структуру, их назначают внутрь (1—2 раза в день). Пик концентрации в плазме крови достигается через 4 ч после приема препаратов. Элиминация осуществляется в основном печенью в неизмененном и измененном виде, основной метаболит — моногидроксиметаболит — сохраняет активность. Период полу-элиминации из крови составляет 7—14 ч для тамоксифена и 5 суток -для торемифена.

Взаимодействие. При одновременном назначении с антиэстрогенами препаратов, уменьшающих выделение кальция почками (например, тиазидные диуретики), повышается риск гиперкальциемии.

Нежелательные эффекты

• Диспепсические расстройства (тошнота, рвота).

• Головокружение, горячие приливы, потливость.

• Кожная сыпь.

• Гиперкальциемия.

• Тромбоцитопения, иногда тромбозы.

• Умеренная метроррагия.

• Изменения в сетчатке глаза.

Показания к применению

• Рак молочной железы (в постменопаузальном периоде).

• Рак эндометрия (прогестеронустойчивый).

• Ановуляторное бесплодие.

Ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид, фадрозол, ворозол, летрозол, анастрозол)

Фармакодинамика. Препарат блокирует фермент ароматазу в надпочечниках и жировой ткани.

Таким образом, снижается образование эстрона из андрогена андростендиона. Синтез эстрогенов за пределами половых желез имеет важное знамение для роста раки молочных желез в постклимактерическом периоде.

Кроме того, аминоглютетимид нарушает синтез стероидов надпочечниками на первом этане: превращение холестерола в прегненолон.

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь.

Нежелательные эффекты. Головокружение, приливы, заторможенность, нарушение зрения, аллергические кожные реакции, отек Квинке.

Показания к применению. Метастатический рак молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде.

Аминоглютетимид обычно назначают совместно с гидрокортизоном (в возмещающих дозах) для того, чтобы избежать симптомов надпочечниковой недостаточности. Гидрокортизон предпочтительнее дексаметазона, поскольку последний более существенно усиливает скорость катабо лизма аминоглютетимида.

Более высокой селективностью, чем аминоглютетимид, обладают фадрозол, ворозол, летрозол (препараты второго поколения) и особенно анастрозол (препарат третьего поколения). Эти препараты более активны и реже вызывают нежелательные эффекты. Кстати, анастрозолом в ком бинации с витаминами и противовоспалительными средствами начали успешно лечить эндометриоз различной локализации у женщин пременопаузального возраста.

Ингибиторы синтеза гормонов надпочечников (митотан = хлодитан)

Фармакодинамика. Препарат подавляет секрецию кортикостероидов, может вызывать деструктивные изменения нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Фармакокинетика. Препарат назначают внутрь после еды.

Нежелательные эффекты. Тошнота, анорексия, диарея, головная боль, сонливость, депрессия, дерматиты, кожные высыпания.

Показания к применению. Карцинома надпочечников; избыточная секреция глюкокортикоидов при болезни Иценко—Кушинга.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения цитостатиков

Лабораторные: динамическое определение концентрации цитостатиков в крови; определение чувствительности к препарату стволовых клеток опухоли (in vitro); гистологический анализ биопсийных образцов; анализ биопсийных образцов на содержание стероидных рецепторов (ER, PR); определение в сыворотке простатической кислой фосфатазы (маркера метастатического распространения рака) и других веществ мар керов, отражающих величину (рост) массы опухоли в организме (напри мер, при множественной миеломе определяют парапротеины сыворотки или мочи и макроглобулинемию; при хориокарциноме и тестикулярных новообразованиях — хорионический гонадотропин; при раке предстательной железы — простатспецифический антиген; при гепатоме и тератоэмбриональной карциноме — α-фетопротеин; при карциномах толстой кишки, легких и молочной железы — канцероэмбриональный антиген; при раке яичников — опухолевый антиген СА125; при карциноме надпочечников — кортикостероиды и крови или моче и т. д.); клинический анализ крови (нельзя! начинать лечение цитостатиками при количестве лейкоцитов менее 3,5*10в9/л, гранулоцитов менее 1,5*10в9/л и тромбоцитов менее 120*10в9/л; во время лечения необходимо проводить исследование крови не реже 2 раз в неделю); определение уровня общего белка и белковых фракций, мочевины, мочевой кислоты, креатинина и холестерина в крови; печеночные пробы; определение показателей свертывающей системы крови и др.

Параклинические: бронхоскопия, ректороманоскопия, колоноскопия, фиброгастроскопия, рентгенологическое исследование, компьютерная томография, ядерно магнитное резонансное исследование, вазография, электрокардиография, аудиометрия, динамическая изотопная гепато- и реносцинтиграфия, ультразвуковая эхография и др.

Клинические: учет динамики состояния больного (выявление размера опухоли, а также скорости ее роста с помощью физикального обследования; нормализация функции органов, которая ранее была нарушена присутствием опухоли; общее улучшение и т. п.) и нежелательных реакций на препарат.

Для оценки непосредственного эффекта лечения злокачественной опухоли используют градации, предложенные экспертами ВОЗ:

— полная ремиссия — исчезновение всех поражений;

— частичная ремиссия — уменьшение размеров всех или отдельных очагов на 50% и более при отсутствии прогрессирования в других очагах;

— стабилизация — уменьшение очагов менее чем на 50% или их увеличение, но не более чем на 25% при отсутствии новых проявлений опухолевого процесса;

— прогрессирование — увеличение размеров очагов на 25% и более или появление новых поражений.

Полученный эффект лечения регистрируют, если он сохраняется в течение 4 недель.

В оценке отдаленных результатов лечения используют понятие «выживаемость». Под общей выживаемостью понимают число больных (в процентах от общего), переживших определенный срок наблюдения (3, 5, 10 лет и т. д.). Больных, у которых не было рецидивов заболевания за период наблюдения, объединяют в группу с безрецидивной выживаемостью. Таким образом, если 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 60%, то это значит, что из числа леченных больных у 60% пациентов в течение 5 лет не определялось никаких проявлений заболевания.