Антигипоксанты

Антигипоксанты — это лекарственные средства, повышающие устойчивость организма к кислородной недостаточности.

Различают антигипоксанты прямого (специфического) и непрямого (меспецифического) действия. В данной теме будут рассмотрены только первые.

Антигипоксанты прямого действия оказывают непосредственное положительное влияние на течение энергетических процессов в клетке: они активируют аэробное окисление и (или) анаэробный гликолиз; усиливают утилизацию лактата и пирувата (за счет активации ферментов биологического окисления) или восстановление транспорта электронов в дыхательной цепи; стимулируют альтернативные пути метаболизма. Эти препараты нередко обладают свойствами антигипоксантов непрямого действия и антиоксидантов.

В группу собственно антигипоксантов входят:

— производные гуанилтиомочевины (гутимин, амтизол, тримин);

— полифенолы (гипоксен = олифен = полифен = биотоп);

— ферменты дыхательной цепи переноса электронов (цитохром С = цитомак, кофермент Q10 = убихинон = убинон = кудесан = кудевит);

— препараты, способствующие образованию и утилизации янтарной кислоты (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота = аспаркам = панангин);

— субстраты для утилизации по альтернативным метаболическим путям (фруктозо-монофосфат, фруктозо-дифосфат, АТФ);

— производные ГАМК (оксибутират натрия, фенибут, пантогам, аминалон, пикамилон, пирацетам — ноотропил);

— витаминопрепараты (тиамин = витамин B1, кокарбоксилаза, бенфотиамин, рибофлавин = витамин B2, пиридоксин = витамин B6, и др.);

— барбитураты (фенобарбитал).

Причины генерализованной гипоксии могут быть:

— экзогенные («горная» болезнь); нахождение в замкнутом пространстве; неисправность аппарата искусственной вентиляции легких и т. п.);

— эндогенные (пневмония, пневмоторакс, бронхоспазм; сердечно-сосудистая недостаточность; анемия; отравление тяжелыми металлами, цианидами, тироксином, грамицидином, динитрофенолом; и др.).

К локальной кислородной недостаточности (ишемия мозга, миокарда, конечностей) приводят: местный спазм сосудов; атеросклероз; нарушения кровоснабжения, вызванные тромбом или эмболом; чрезмерное напряжение определенных групп мышц и т. п.

При любой гипоксии первично развивается угнетение энергетического обмена (!), которое проявляется уменьшением содержания креатин-фосфата (особенно в головном мозге) и аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) при одновременном увеличении содержания аденозинди- и аденозинмонофосфорных кислот, а также неорганического фосфата. Это приводит к нарушениям мембранного транспорта, процессов биосинтеза и других функций клетки, а также к внутриклеточному лактоацидозу, увеличению внутриклеточной концентрации свободного кальция и активации перекисного окисления липидов.

Процесс окислительного фосфорилирования осуществляется в митохондриях в три этапа.

На первом этапе донаторами H+ (электронов и протонов) являются окисляемые субстраты цикла Кребса и пентозного цикла (сукцинат, пируват, глутамат и др.). В качестве акцепторов выступают НАД-зависимые дегидрогеназы.

При гипоксии функционирование первого этапа нарушается в первую очередь; кроме того, начинает усиленно образовываться ацетальдегид, молекулы которого обладают электрофильным атомом карбонильной группы, содержащим избыточное количество электронов. Ацетальдегид взаимодействует со спиртами, тиолами и аминами с образованием полуацеталей, полукеталей и карбиноламинов. В результате нарушаются структура и функция клеточных и субклеточных, в частности, митохондриальных мембран, хроматина и медиаторных систем.

В случае выраженной гипоксии и существенного накопления ацетальдегида, происходит его взаимодействие и с убигидрохиноном (восстановленная форма коэнзима Q), что приводит к повреждению и второго этапа дыхательной цепи.

Нa втором этапе тканевого дыхания передача H+ от НАД H осуществляется на флавопротеиды, сукцинатдегидрогеназу, а затем на коэнзим Q10 и цитохром b.

Важно подчеркнуть, что система ферментов второго этапа может принимать H+ и непосредственно от окисляемых субстратов (главным из которых является сукцинат) через флавопротеиды 2—4. Поэтому при гипоксии идет усиленное образование сукцината так называемыми короткими путями: из аспартата, глутамата, гамма-аминомасляной кислоты и аланина.

На третьем этапе процесса окислительного фосфорилирования H+ поступает в систему цитохромов «с», «а» и далее на кислород. В итоге об разуются вода и углекислый газ.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения анnигипоксантов

Лабораторные: оценка кислотно-основного состояния (нормы: pH 7,36—7,44; рO2 — 90—100 мм рт. ст.; рСO2 — 36—44 мм рт. ст.; актуальные бикарбонаты (AB) — 19—25 ммоль/л; стандартные бикарбонаты (SB) — 21—25 ммоль/л; буферные основания (BB) и нормальные буферные основания (NBB) — 40—60 ммоль/л; дефицит буферных оснований (BE) ± 2,5 ммоль/л; дефицит анионов — 12—16 ммоль/л); определение теста молочной кислоты в венозной крови (норма 0,56—1,67 ммоль/л); определение уровня метгемоглобина (норма 0,5—1%); оценка АТФазной активности в гемолизатах эритроцитов; оценка обще принятых биохимических и гематологических показателей.

Параклинические: электрокардиография, электроэнцефалография.

Клинические: оценка динамики состояния больного и нежелательных реакций на препараты.

Основные клинические симптомы разных видов нарушения КОС:

— метаболический ацидоз — тахипноэ, артериальная гипотензия, влажная холодная кожа, аритмии, дыхание Куссмауля, кома;

— дыхательный ацидоз — тахикардия, одышка, головная боль, беспокойство, потливость, цианоз, аритмии, артериальная гипотензия, летаргия, кома;

— метаболический алкалоз — миастения, гипорефлексия, аритмии, апатия, ступор;

— дыхательный алкалоз — парестезии, головокружение.