Энхансеры пенетрации активных веществ и трансдермальные носители

13.05.2017
Задумаемся, какова судьба компонентов косметического средства, оказавшегося на поверхности нашей кожи? Ведь кожа является весьма надежным барьером, через который не так легко прорваться. Основным препятствием для любых чужеродных веществ является роговой слой, который состоит из плотно уложенных друг на друга роговых чешуек, склеенных липидной прослойкой. Роговые чешуйки заполнены твердым кератином и практически не содержат воды, поэтому пройти сквозь них напрямую, что называется, в лоб, невозможно. Чтобы проникнуть вглубь кожи, приходится пользоваться обходными путями, каковыми являются межклеточные промежутки и выводные протоки кожных желез.
Трансдермальная доставка
Просочиться через межклеточные промежутки не так-то просто. Во-первых, они очень узкие (расстояние между соседними чешуйками не превышает 100 нм), поэтому крупные молекулы (белки, полисахариды) не в состоянии через них протиснуться. Во-вторых, липиды, заполняющие эти промежутки, представляют собой гидрофобную среду, не пропускающую водорастворимые соединения. Вместе с тем через нее прекрасно просачиваются небольшие жирорастворимые молекулы — компоненты масел и жиров. Скорость впитывания жиров зависит от степени их насыщенности. Насыщенные (твердые) жиры впитываются плохо — смешиваясь с эпидермальными липидами, они делают их более жесткими и менее проницаемыми. Менее проницаемой кожу делают и минеральные масла и воски. Поэтому косметика на основе насыщенного жира, воска и минерального масла, скорее всего, будет оказывать исключительно поверхностное воздействие (что в ряде случаев не так уж плохо). Ненасыщенные (жидкие) масла, напротив, разжижают липидные слои и повышают их проницаемость. Чем быстрее масло впитывается в кожу, тем скорее проявятся его свойства как активного компонента.
В роговой слой хорошо проникают эфиры, спирты, некоторые другие низкомолекулярные вещества, ряд лекарственных средств, ПАВ. Есть данные, что способностью проникать сквозь роговой слой обладают небольшие фрагменты полисахаридов, гиалуроновой кислоты. А вот для крупных белковых молекул и воды роговой слой практически непроницаем. Поэтому компоненты водной фазы косметики труднее всего переправить через роговой слой и доставить к живым клеткам кожи.
Популярный термин «трансдермальная косметика» сегодня на слуху. Te, кто впервые его применил, хотели особо подчеркнуть, что в их средствах содержатся специальные компоненты, обеспечивающие транспорт активных соединений в кожу. В настоящее время предложено достаточно много трансдермальных способов доставки, но по специфике своего действия они делятся всего на три группы:
1) разрушение липидного барьера;
2) разжижение липидного барьера;
3) использование трансдермальных переносчиков.
Первый способ заключается в нарушении целостности липидных пластов, заполняющих пространство между роговыми чешуйками.
В барьере делаются бреши, в которые устремляются водорастворимые и другие соединения, не имеющие никаких шансов самостоятельно проникнуть через неповрежденную кожу. Это достигается введением в косметику ПАВ, растворителей и других веществ, разрушающих липидные слои. Растворители частично удаляют эпидермальные липиды, и роговой слой становится похож на старую кирпичную стену со щелями между кирпичами. В молодой коже восстановление липидного барьера происходит довольно быстро. Однако в стареющей коже, а также при недостатке незаменимых жирных кислот в рационе восстановление липидных слоев замедляется, кожа начинает обезвоживаться.
ПАВ действуют иначе. Они встраиваются в липидные пласты таким образом, что их гидрофобные участки располагаются между жирными хвостами липидов, а гидрофильные обращены в водную фазу. Так в бислое появляются поры, стенки которых образованы гидрофильными участками молекул ПАВ. Через эти отверстия, заполненные водой, в более глубокие слои кожи начинают поступать водорастворимые соединения. Опасность ПАВ заключается в том, что они могут проникать к живым клеткам эпидермиса и встраиваться в их оболочки, но в случае невысоких «косметических» концентраций риск этого невелик. Если же кожу часто мыть мылом или подвергать действию детергентов в составе бытовых моющих средств, то раздражения не избежать.
Второй способ доставить активные компоненты косметики к клеткам кожи — сделать липидные пласты более жидкими и текучими.
Липидный барьер рогового слоя имеет пластинчатую структуру: липиды формируют пласты, между которыми есть тонкая водная прослойка. При изменении состава липидов четкая организация нарушается, и доля водной фазы увеличивается, что повышает шансы на прохождение водорастворимых соединений через барьер. Изменить состав барьерных липидов можно с помощью масел с высоким содержанием мононенасыщенной олеиновой кислоты (например, миндальное масло). Если кожу регулярно «нагружать» большим количеством масла, то в конце концов состав ее липидного барьера изменится настолько, что это скажется на его функционировании, и он станет более проницаем.
Третий способ — использование трансдермальных переносчиков, в которые тем или иным способом интегрированы активные вещества. Наиболее популярными трансдермальными носителями являются липосомы (а также вариации на тему липосом — ровисомы, наносомы и т.д.). Это шарики, построенные из полярных липидов (похожих на те, из которых построен эпидермальный барьер). Стенка липосомы состоит из липидного бислоя (иногда из двух или трех бислоев), а внутреннее пространство заполнено водой. В принципе, такие организованные липиды лучше соответствуют коже, чем их беспорядочная смесь. С помощью липосом можно быстро и эффективно «залепить дырки» в липидном барьере, поскольку, оказавшись в роговом слое, замкнутая липосома распластывается и сливается с липидными пластами. Можно сделать липосому таким образом, чтобы внутри нее оказались биологически активные вещества. Тогда липосома будет похожа на мешочек с гостинцами. Неясно, может ли липосома, нагруженная активными веществами, проникнуть глубоко в эпидермис. Скорее всего, она сольется с межклеточными липидными пластами, сделав их более текучими, а значит, и более проницаемыми. В таком случае шансы на успешное прохождение эпидермального барьера у активных компонентов повысятся. Другая ситуация наблюдается в случае поврежденной кожи (ссадины, раны, ожоги), когда глубокие слои кожи остаются без внешнего прикрытия. Здесь эффективность липосомальных препаратов для лечения и быстрого восстановления целостности эпидермального барьера становится особенно заметной.
К липидным трансдермальным носителям относят наночастицы на основе природных жиров (липидов). Наиболее популярны твердые липидные наночастицы (Solid Lipid Nanoparticles, SLN), сделанные из твердых жиров, и наноструктурированные липидные переносчики (Nanostructured Lipid Carriers, NLC), сделанные из комбинации твердых и жидких жиров.
Чтобы представить себе липидные наночастицы, сначала представим обычную эмульсию типа «масло-в-воде». Как известно, масло с водой не смешивается, поэтому если смесь воды и масла встряхнуть, то масло образует капли, окруженные водой. Однако долго оно в таком положении не останется, так как капли масла будут стремиться слиться друг с другом и в конце концов образуют сплошной слой. Чтобы масло оставалось в виде капель, в смесь воды и масла добавляют эмульгаторы — вещества, которые окружают каждую капельку масла и отделяют ее от воды. Если теперь представить, что капли масла стали микроскопически маленькими, и заменить в этих каплях жидкое масло на твердые жиры, то получатся твердые липидные наночастицы. Если капли будут состоять из твердых и жидких жиров, то получатся наноструктурированные липидные переносчики.
По сути и в том, и в другом случае мы имеем дело с эмульсией, которая отличается от традиционной размером и составом масляных капель — они столь малы (порядка 50-80 нм), что их можно рассматривать не как капли, а как частицы, чему способствует и присутствие в них тугоплавких жиров (жиры, которые остаются твердыми при температуре тела).
Такие эмульсионные системы, получившие название наноэмульсий, обладают рядом особых физико-химических свойств (например, они прозрачны). Нам же особенно интересна способность наночастиц защищать жирорастворимые активные ингредиенты (например, ретинол) от преждевременной деградации, а также влиять на текучесть липидных пластов рогового слоя, повышая проницаемость барьера для активных веществ.
Среди других типов наноносителей, которые можно встретить в современных косметических средствах, назовем наночастицы инертных металлов (серебро и золото) — наносеребро используется в антибактериальных средствах и дезодорантах, а золото включают в элитные препараты противовозрастного действия (заметим, однако, что научных данных о каком-либо положительном влиянии нанозолота пока нет). Все чаще встречаются нанокапсулы, сделанные из полимерных материалов.
Трансфолликулярная доставка
Что касается протоков кожных желез, то проникновение через них активных компонентов теоретически должно происходить легче. Железистый эпителий, выстилающий внутренние протоки, не имеет ярко выраженных признаков ороговения и мощного эпидермального барьера, а значит, степень его проницаемости выше. Однако и здесь есть свои тонкости. Например, просвет сальных желез набит тугоплавким секретом, через который диффузия жирорастворимых соединений затруднена, а водорастворимых — невозможна. Что касается потовых желез, то в момент их открытия начинается усиленный выброс воды, и посторонние вещества просто вымываются, не успевая глубоко проникнуть. Так что при обычном использовании косметики особенно рассчитывать на доставку активных компонентов через железы не приходится. Другое дело — нанесение крема после специальной чистки лица, когда потовые железы изрядно «попотели» после распаривания, а сальные поры освобождены от своего содержимого. После такой процедуры крем впитывается гораздо лучше, и эффект от его применения наступает быстрее.
B области разработки неинвазивных систем трансдермальной доставки достигнут большой прогресс, но до заветной цели (добиться эффективности доставки, сопоставимой с инъекционным способом введения) еще далеко. Отметим, что работа в этом направлении идет в русле суперпопулярного сегодня тренда - нанотехнологии, а косметику с трансдермальными носителями все чаще называют нанокосметикой.