Роль ретинола как хромофора в процессе зрительного восприятия была установлена несколько десятилетий назад. В основе этого процесса лежат последовательные трансформации молекулы ретинола под действием света. Несколько позже было найдено, что ретинол влияет на дифференцировку эпителиальных клеток. Сегодня уже доказано, что витамин А участвует в регуляции и пролиферации многих типов клеток с момента эмбриональной закладки и в течение всей жизни. Однако эта сторона действия ретинола оставалась непонятной вплоть до 1987 г., когда практически одновременно в двух лабораториях — французской под руководством Пьера Шамбона (Pierre Chambon) и американской под руководством Рональда Эванса (Ronald Evans) — были открыты рецепторы для транс-PH., расположенные в клеточных ядрах. Это открытие стало поворотным в судьбе витамина А, за изучение которого с этого момента взялась целая армия генетиков, молекулярных биологов и биохимиков.
Клетки очень чувствительны к концентрации ретинола, и любое, даже незначительное отклонение от нормы сказывается на их жизнедеятельности. Механизм клеточной регуляции метаболизма ретиноидов — это сложная и отлаженная система. Она включает множество ферментов и связывающих белков, которые обеспечивают захват, метаболизм, депонирование и транспорт ретиноидов внутри клетки.
Проникнув через плазматическую мембрану внутрь клетки, ретиноиды метаболизируются до активных производных и связываются со специальными белками. В таком виде они доставляются в ядро, где распознаются ретиноевыми рецепторами (рис. II-4-5). Активированный рецептор, в свою очередь, связывается с короткой последовательностью ДНК в непосредственной близости от промотора гена-мишени и стабилизирует фактор транскрипции (рис. II-4-6). Роль фактора транскрипции заключается в обеспечении связывания фермента РНК-полимеразы Il с промотором и запуска транскрипции.
Приведенная нами схема сильно упрощена, и в действительности все гораздо запутанней. Так, в настоящее время известно, что ретиноевые рецепторы делятся на две группы — RAR (retinoic acid receptors) и RXR (retinoid X receptors), в каждой из которых — три подгруппы (а, в, у). Таким образом, получается, что система ретиноевых рецепторов включает 6 типов рецепторов.
Что касается внутриклеточных белков, связывающих ретиноиды, то среди них выделяют два основных класса — CRBP (cellular retinol-binding proteins — белки, связывающие ретинол) и CRABP (cellular retinoic acid-binding proteins — белки, связывающие транс-PK). В каждом классе белков есть подклассы, которые обозначаются римскими цифрами I и II. Эти белки высокоспецифичны и проявляют большое сродство к своим лигандам (соответственно к ретинолу и ретиноевой кислоте). Точная функция этих белков до сих пор не ясна. Предполагают, что CRBP играют важную роль в метаболизме ретиноидов и депонируют ретинол в клетке. Что касается CRABP, то, по всей видимости, они выполняют транспортные функции и доставляют транс-PК в ядро, где она связывается со своим рецептором.
Наличие ядерных рецепторов и сходство в молекулярных механизмах активации дает основание ученым ставить ретинол в один ряд со стероидными и тироидными гормонами, поскольку их действие также опосредовано через ядерные рецепторы. Более того, ядерные рецепторы для ретиноидов, стероидов и тироидов близки по структуре и механизму действия и даже могут влиять на активность друг друга. Этим объясняется, в частности, тот факт, что витамин D (предшественник стероидов) действует синергично с витамином А, стимулируя его захват и метаболизм в кератиноцитах.
13.05.2017
