Новое поколение корнеотерапевтических препаратов для лечения дерматозов

14.05.2017
Корнеотерапия чаще всего применяется при лечении распространенных хронических воспалительных заболеваний, таких как атопический дерматит и псориаз. Ho не только. Сегодня она используется при широком спектре кожных заболеваний различного происхождения — профессиональных заболеваниях, аллергическом и контактном дерматите, врожденных ихтиозных патологиях, келоидных и гипертрофических рубцах, у глубоко недоношенных новорожденных, при фотостарении кожи лица из-за чрезмерного солнечного воздействия и других состояниях кожи, которые проявляются сухостью, ксеротическими изменениями, шелушением и частым зудом. Все эти патологии характеризуются поврежденным роговым слоем со слабой барьерной функцией, что отражается в повышенной ТЭПВ, снижении уровня гидратации и нарушении процессов десквамации.
«Большая» фармакология до недавнего времени, по сути, отказывалась от разработок дерматологических средств, отдавая предпочтение другим лекарствам. И это создало предпосылки для появления небольших компаний, работающих исключительно в сфере дерматологии. Результатом этого стало ошеломляющее разнообразие инновационных продуктов, более эффективных, безопасных и удобных, чем традиционные лекарственные средства. Многие из этих препаратов доступны без рецептов и, поскольку производятся фармацевтическими компаниями, прошли тесты на токсичность в отношении развития аллергического и контактного дерматита, фототоксичность, комедогенность и т.д.
Приведем ряд наиболее показательных примеров.
Средства для разных областей тела
Толщина рогового слоя сильно варьирует на различных участках тела: он очень толстый на подошвах и ладонях, очень тонкий на веках и вульве. Имеются существенные различия и в соотношении важнейших компонентов: так, зона на подошвах и ладонях относительно бедна липидами и богата кератином. На лбу липидная фракция выражена гораздо сильнее, нежели кератиновая. Кроме того, на открытых участках тела структура кожи меняется вследствие воздействия УФ-излучения.
Все эти регионарные особенности обусловливают разницу в проницаемости кожи для различных веществ, и сегодня это учитывают при разработке препаратов, предназначенных для ухода за кожей на разных участках тела. Например, кератолитики, такие как салициловая кислота, включают в средства для ног, липидные и солнцезащитные компоненты — в кремы для лица, плотные эмоленты с окклюзионным «акцентом» — в защитные кремы для рук.
Деготь в препаратах для лечения псориаза
Деготь на протяжении веков являлся общепризнанным средством для лечения псориаза. Однако его использование осложнено неприятным запахом, грязью и окрашиванием кожи в темный цвет. Эти неприятные факторы были устранены в новой фармацевтической форме 2% быстро распадающейся пены, которая легко наносится и быстро высыхает, а также по меньшей мере столь же эффективна, как кальципотриол (активное производное витамина D).
Фиксированные комбинации активных веществ для терапии акне
Раздельные аппликации ретиноида и бензоилпероксида весьма эффективны для лечения угревой болезни. Однако они несовместимы в рамках одной рецептуры — ретиноид быстро окисляется под действием пероксида.
Фармакологический прорыв был совершен в результате выпуска комбинации 2,5% бензоилпероксида (помещенного в микроспонжи) и 0,1% адапалена. Следует отметить, что концентрация бензоилпероксида в данном препарате в два раза ниже, чем в большинстве моносредств, содержащих это вещество. Препарат наносят на пораженную кожу раз в день, этого достаточно для получения хорошего клинического результата.
Азелаиновая кислота для лечения розацеа
В последние 20 лет для лечения розацеа использовались мази, содержащие 20% азелаиновую кислоту. Их применение часто сопровождалось появлением раздражения и сенсорным дискомфортом.
Новый препарат Finacea в виде геля, содержащий 15% азелаиновую кислоту, гораздо приятнее в использовании, легко наносится, не оставляет следов, оказывает менее выраженное раздражающее действие с минимальной выраженностью зуда и жжения. Как и при большинстве других дерматологических расстройств, монотерапия в этом случае не является оптимальной. Более выраженное улучшение достигается за счет добавления мягких очищающих средств и эмолентов-увлажнителей. Производитель учел новые тенденции, выпустив набор Finacea Plus, включающий увлажняющий крем и очищающее средство. Для потребителя гораздо удобнее приобрести все необходимые средства в комплекте, чем по отдельности.
5-Фторурацил для лечения актинического кератоза
В течение многих десятилетий 5-фторурацил в виде 5% крема показывал высокую эффективность в лечении актинического кератоза. Рекомендованный режим применения — 2 раза в день курсом 3 нед. Среди нежелательных побочных явлений выделяют тяжелые, болезненные раздражения, сопровождающиеся образованием эрозий и корочек, с которыми сталкиваются все пациенты.
Оригинальным решением стала разработка 0,5% крема Саrас, в котором 5-фторурацил «упакован» в микроспонжи — мягкие пористые структуры, напоминающие губку. Сами микроспонжи не проникают в кожу, но активное вещество из них постепенно высвобождается. Благодаря этому удалось уменьшить концентрацию 5-фторурацила в 10 раз, сохранив необходимый уровень терапевтической эффективности и существенно снизив токсичность.
Глицерин в увлажняющих средствах ухода за кожей
Глицерин хорошо известен в косметической промышленности как гигроскопическое вещество — он может поглощать и удерживать влагу из атмосферы в объеме до 3 раз больше своего веса.
С момента своего открытия в 1799 г. глицерин широко использовался для улучшения состояния сухой кожи, но это использование было основано исключительно на эмпирическом опыте. В начале 2000-х гг. начала формироваться научная база, объясняющая действие глицерина на молекулярном уровне.
В частности, глицериновая терапия оказалась эффективна в коррекции симптомов, развивающихся у аквапорин-дефицитных мышей (аквапорины — белковые поры в мембранах живых клеток, отвечающие за поступление в клетку воды; в коже аквапорины участвуют в поддержании водного баланса, и если он изменен, нарушается пролиферация и дифференцировка кератиноцитов, что негативно сказывается и на роговом слое). Оказалось, что глицерин участвует в регуляции работы аквапоринов, и его аппликации могут скорректировать недостаточную функциональную активность этих белков при мутациях соответствующих генов.
Глицерин вносит вклад и в укрепление барьерных свойств рогового слоя, усиливая биосинтез физиологических липидов и их высвобождение из ламеллярных телец. Кроме того, он повышает протеолитическую активность ферментов рогового слоя и стимулирует распад корнеодесмосом, отвечающих за сцепление корнеоцитов вблизи поверхности.
Еще одно интересное свойство глицерина — его воздействие на роговые конверты (жесткие белковые оболочки корнеоцитов, формирующиеся в ходе процессов кератинизации). Вообще тема роговых конвертов заслуживает отдельного разговора, поскольку они являются не только важными структурными элементами рогового слоя, но и маркерами степени его зрелости. При заболеваниях, связанных с неправильным формированием рогового слоя (псориаз, атопический дерматит), в нем выявляют незрелые корнеоциты с неправильно сформированным роговым конвертом. Такие корнеоциты встречаются и в здоровой коже лица, особенно в зимний период. В настоящее время абсолютно доказано, что наличие незрелых хрупких корнеоцитов неизбежно связано с нарушением барьера рогового слоя.
А теперь — внимание! Повышение степени гидратации сухого рогового слоя путем нахождения во влажной среде или же с помощью увлажняющих средств (того же глицерина) ускоряет созревание роговых конвертов и способствует восстановлению барьерной функции кожи. Ho глицериновые аппликации не стоит делать перед выходом на мороз, лучше всего их наносить, когда вы собираетесь быть дома как минимум 2-3 ч.
Эмоленты для глубоко недоношенных детей
Ни при одном другом заболевании кожи так ярко не проявляется благотворное влияние на общее состояние нелекарственных эмолентов, как у глубоко недоношенных детей. Недоношенные дети со сроком гестации менее 33 нед рождаются с выраженными нарушениями барьерных свойств рогового слоя. ТЭПВ у таких детей может быть в 15 раз выше, чем у доношенных младенцев. С этим непосредственно связаны такие последствия, как обезвоживание, электролитный дисбаланс и температурная неустойчивость. Препараты для наружного применения могут проникать в высокопроницаемый роговой слой так же легко, как и вызывать токсичные системные реакции. Внутрисосудистые и мочевые катетеры, дыхательные трубки и т.д. приводят к возникновению внутрибольничной инфекции почти в 30% случаев. Количественное увеличение бактериальной и грибковой микрофлоры может привести к развитию бактериемии и сепсиса.
Nopper c коллегами обрабатывали мазью Aquaphor кожу 30 глубоко недоношенных детей в режиме 2 раза в день в течение 2 нед. Параллельно осуществлялся мониторинг контрольной группы из 30 недоношенных детей, которым подобная терапия не проводилась. Aquaphor является гидрофобным средством, не содержащим консервантов, и полностью состоит из вазелина, минеральных масел и ланолинового спирта. Исследователи обнаружили, что через 30 мин после нанесения крема ТЭПВ снизилась на 67%. В результате 2-недельного наблюдения было выявлено, что подобные аппликации значительно активируют восстановление серьезно поврежденного барьера рогового слоя по сравнению с необработанной кожей. Также отмечалось выраженное снижение количества бактериальной флоры кожи, в основном за счет S. epidermidis. Частота положительных результатов бактериального посева крови и/или спинномозговой жидкости составила 3,3% в группе младенцев, получавших лечение, по сравнению с 26,7% в контрольной группе. Клиническая оценка общего состояния кожи показала повышенное шелушение в контрольной группе и отсутствие такового в экспериментальной. Легкий дерматит был менее очевидным в группе, получавшей лечение.
Корнеотерапевтический подход к лечению атопического дерматита
Снижение в роговом слое количества физиологических липидов, особенно церамидов, является одним из основных биохимических маркеров атопического дерматита. Традиционные эмоленты на основе ланолина и вазелина полезны, но остаются в пределах рогового слоя и не доходят до живых клеток эпидермиса. В отличие от этого, новейшие препараты содержат физиологические липиды с преобладающим количеством церамидов, которые проникают в жизнеспособный эпидермис, поглощаются кератиноцитами, а затем секретируются в липидный барьер рогового слоя, восстанавливая дефектный, пропускающий воду барьер.
Кремы из категории «восстановители барьера» сейчас являются очень популярными увлажняющими средствами и широко представлены на аптечных полках. Один из них — Epiceram (в его создании принимал активное участие Элиас) — содержит адекватную эквимолярную смесь церамидов, холестерина и свободных жирных кислот в соотношении 1:1:1. Он используется в качестве монотерапии для лечения атопического дерматита и показывает такую же эффективность, как кортикостероид умеренной активности флутиказона пропионат (Cutivate). Весьма желанным преимуществом эмульсий, обогащенных церамидами, является форма выпуска в виде пены, которая не оставляет следов, удобна и приятна в использовании.
Исторические предпосылки появления корнеотерапевтических средств были заложены в многочисленных инновационных работах Элиаса и его коллег. Впервые этот подход был озвучен в работе 2001 г. с интересным названием: «Виляет ли хвост собакой?», в которой была введена концепция терапии «снаружи внутрь» — это, безусловно, смелая позиция в нынешнюю иммунологическую эпоху.
Традиционный взгляд на патогенез псориаза и атопического дерматита на первое место ставит аномальные Т-клетки, которые с током крови попадают в дермальный слой и провоцируют воспалительную реакцию, вызывающую дисфункцию вышележащих слоев эпидермиса и рогового слоя. Получается, что повреждение рогового слоя — это следствие воспаления (патогенез «изнутри наружу»). Отсюда следует, что если подавить воспаление, то гомеостаз вышележащих слоев восстанавливается. В связи с этим акцент в терапии делается на использование противовоспалительных средств, в частности кортикостероидов и иммунодепрессивных препаратов (например, ингибиторы кальциневрина).
В противоположность этому, концепция «снаружи внутрь» предполагает, что первым звеном патогенетической цепи является аномальный роговой слой. Сквозь слабый барьер в кожу проникают посторонние агенты, на которые реагирует иммунная система путем воспалительной реакции. Если это так, то стоит укрепить роговой слой с помощью корнеотерапевтических средств, симптоматика уменьшится вплоть до длительной ремиссии. Кстати, это подчеркивает необычную особенность корнеотерапии, которая не требует использования фармакологически активных препаратов, — в данном случае речь идет о применении эмолентов и окклюзионных повязок. В этом смысле корнеотерапия является более мягкой и позволяет избежать атрофических изменений и появления стрий.
Следует отметить, что подходы «изнутри наружу» и «снаружи внутрь» на самом деле не исключают друг друга, а в реальных ситуациях зачастую являются взаимодополняющими.
Нарушение проницаемости барьера рогового слоя независимо от причины (действие растворителей, липкой ленты, моющих средств, а также ожоги, механические, физические и химические травмы) стимулирует обменные процессы в подлежащем эпидермисе, направленные на восстановление барьерной функции рогового слоя. Среди них — каскад цитокинов и хемокинов (высвобождение предварительно запасенных пулов ИЛ-1a и ФНО-в) и активация клеток Лангерганса, что ведет к захвату циркулирующих воспалительных клеток на уровне дермы, ангиогенезу и фиброплазии.
Цитокиновый каскад может провоцировать и поддерживать несколько важных хронических воспалительных заболеваний кожи, сопровождающихся накоплением аномальных Т-клеток, как это происходит при псориазе и атопическом дерматите.
Способы восстановления барьера рогового слоя делят на три группы:
1) наложение окклюзионных покрытий, не содержащих лекарственных веществ;
2) использование липофильных веществ с окклюзионными свойствами, таких как вазелин и гидрофобные эмульсии (Aquaphor, Eucerin);
3) использование физиологических липидов, содержащих холестерин, церамиды и свободные жирные кислоты в правильных пропорциях, для проведения так называемой липидозаместительной терапии.
Гидрофобные эмульсии, такие как Eucerin или Aquaphor, рекомендованы для недоношенных младенцев с критически низкой массой тела при рождении, так как они полностью лишены системы секреторных липидсодержащих органелл (ламеллярных гранул), поэтому у них нет никаких возможностей «обработать» физиологические липиды.
Физиологические липиды рекомендованы для лечения атопического дерматита и коррекции фотостарения кожи, при которых было отмечено истощение запасов церамидов. В этих случаях, а также при других расстройствах, связанных с дефицитом липидов, применение физиологических липидов с преимущественным содержанием церамидов является предпочтительной стратегией для восстановления липидного барьера рогового слоя благодаря высвобождению ламеллярных гранул в пространство между корнеоцитами.
Еще одна мишень для лечения атопического дерматита сегодня активно обсуждается. Речь идет о протеазах рогового слоя, таких как трипсиноподобный фермент, урокиназа и лейкоцитарная эластаза, активность которых у атопиков аномально повышена. Представляется перспективным использование ингибиторов сериновых протеаз для лечебно-профилактического ухода за атопической кожей.
Стероидсберегающие эффекты эмолентов
Традиционным режимом использования местных препаратов считается их аппликация два, а то и три раза в день. В большинстве случаев это решение не подтверждено доказательствами, а строится на эмпирических наблюдениях.
Однако в ряде случаев вопрос передозировки и снижения концентраций при сохранении необходимой терапевтической эффективности стоит остро. Речь идет о лекарственных препаратах, применение которых почти всегда сопровождается нежелательными побочными эффектами. Пример — кортикостероиды, являющиеся лекарствами 1-й линии при хронических дерматозах.
Недавние исследования показали, что применение кортикостероидов 1 раз в день, чередующееся с эмолентами (как правило, на основе минеральных масел), терапевтически эквивалентно использованию кортикостероидов 2 раза в день.
Однократное нанесение средств в течение дня предпочтительно по двум понятным причинам:
1) значительная экономия средств, что особенно актуально для сильных стероидов, которые стоят дорого;
2) снижение риска развития побочных реакций, таких как атрофические изменения, стрии, внезапное обострение болезни и подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно в случаях, когда требуется длительное применение лекарственных средств.
Убедительных примеров, подтверждающих целесообразность чередования кортикостероидов и эмолентов, накоплено много, особенно для атопического дерматита.
Lucky и соавт. сравнивали эффективность крема, содержащего 2,5% гидрокортизона, в режиме применения 2 раза в день с однократным применением этого же крема, при этом вместо второй аппликации лекарства был использован крем Eucerin (Beiersdorf) — эмолент на основе минеральных масел. Спустя 3 нед лечения между двумя группами не было выявлено никаких различий, оба режима оказались одинаково эффективны. Однако степень удовлетворенности родителей и исследователей в отношении использования комбинированного режима «лекарство 1 раз в день/эмолент 1 раз в день» была выше. Особо отметим, что эмолентом в этом сравнительном исследовании был крем Eucerin, а не просто кремовая основа гидрокортизоновой мази. Мазевые основы, как правило, уступают проверенным временем эмолентам на основе минеральных масел.
Аналогичные результаты были получены в большом мультицентровом исследовании в Великобритании при участии 275 пациентов с умеренной и тяжелой формами атопического дерматита.
Комбинированная схема показала свою состоятельность и в случае лечения псориаза. Kanzier провел лечение 24 пациентов с псориазом, сравнивая применение 0,1% крема триамцинолона (кортикостероида умеренной активности) 2 раза в день и его применение 1 раз в день, чередующееся с использованием его кремовой основы. В ходе 4-недельного курса и по его окончании не было выявлено никаких различий в эффективности. Исследователь также сделал важное заключение, что сами по себе эмоленты могут снижать количество псориатических бляшек на целых 25%.
Watsky с коллегами исследовали методику лечения у 56 мужчин и 40 женщин, страдающих псориазом. На протяжении 4 нед они дважды в день обрабатывали пораженные участки высокоактивным стероидом — бетаметазона дипропионатом и сравнивали эффективность подобного режима с применением гормональной мази 1 раз в день в чередовании с кремом Eucerin, также 1 раз в день.
Опять же, на протяжении всего исследования две схемы показали одинаковые результаты в отношении всех клинических признаков и симптомов псориаза. Стоит отметить, что абсолютно все больные, принявшие участие в исследовании, выразили удовлетворение от использования чередующегося режима.
Наконец, применение сильнодействующих стероидов под гидроколлоидным покрытием (Duoderm) показало себя как образцовая стероид-сберегающая (т.е. позволяющая уменьшить использование кортикостероидов) стратегия. Volden провел лечение 48 пациентам с устойчивым к терапии атопическим дерматитом, в том числе с экземой рук, монетовидной экземой, пруригинозными и лихеноидными папулами, а также лихенизациями путем нанесения 1 раз в неделю клобетазола пропионата под пластырь Duoderm. Полное очищение кожи было достигнуто у 44 из 48 пациентов в среднем через 2 нед. По оценкам исследователя, количество гормона, необходимое для получения этих впечатляющих результатов, составило от 1/20 до 1/100 дозы, используемой при классических неокклюзионных аппликациях в режиме дважды в день.
Окклюзионная терапия
В 1985 г. практикующий дерматолог Shore сделал счастливое наблюдение, что лейкопластырь, наложенный на псориатические бляшки в течение 3 нед, приводит к клиническому очищению кожи. Год спустя Shore оценил различные факторы, которые могли бы позволить непроницаемой повязке справиться с псориатическими бляшками. Он обнаружил, что:
1) самый лучший вариант — оставить пластырь на месте поражения на срок не менее 1 нед;
2) для полного очищения необходимы непрерывные 2-3-недельные аппликации;
3) окклюзионные покрытия более эффективны, чем полупроницаемые;
4) нанесение умеренно активных кортикостероидов под повязки усиливает эффективность;
5) области, на которые накладывались окклюзионные повязки, оставались чистыми как минимум 2 нед, а в некоторых случаях и на протяжении года.
Shore не смог предложить правдоподобное объяснение эффектов окклюзии — тайны, которая остается большей частью неразгаданной и по сей день. Ранее в 1970 г. Fry с коллегами провели некоторые предварительные исследования, показывающие, что окклюзионные повязки могут способствовать очищению псориатических бляшек, но их результаты были неубедительными и не стимулировали дальнейшую работу. Для исторической точности стоит отметить, что Tree и Marks в 1975 г. при попытке объяснить эффект плацебо успокаивающих мазей выяснили, что окклюзионные повязки сами по себе ингибируют повышенную скорость митоза, вызванную повреждением липкой лентой кожи безволосых мышей.
Интересно, что резиновые (каучуковые, гуттаперчевые) повязки, которые являются окклюзионными, интенсивно использовали во второй половине XIX в. в клинике Гебра в Вене при лечении различных дерматологических заболеваний — по-видимому, с успешными результатами во многих случаях. От резиновых (каучуковых) повязок в конечном итоге отказались, когда было установлено, что они часто индуцируют контактный дерматит.
Классические исследования Winter в 1962 г. показали, что над ранами, которые находились во влажном состоянии под полупроницаемыми повязками, не образовывались корочки. Однако он предупреждал, что полная окклюзия может быть опасной, вызывая развитие мацерации. В любом случае эти выводы соответствуют тезису корнеотерапии о том, что барьерные структуры рогового слоя неизменно нарушены при всех хронических воспалительных заболеваниях кожи, таких как атопический дерматит и псориаз, и что их восстановление любыми средствами — фармакологическими или с помощью покрытий — является необходимым условием для исцеления.
Сегодня на рынке мы видим большое разнообразие покрытий для поврежденной кожи, так что их эффективность в отношении коррекции дерматозов, связанных с нарушением барьерной функции, уже не ставится под сомнение. Тем более что в пользу этого имеется солидная доказательная база.
Особого внимания заслуживают исследования эффектов полупроницаемых покрытий при поверхностных, неабляционных повреждениях, нанесенных на кожу предплечья путем частичного снятия рогового слоя липкой лентой. Оказалось, что полупроницаемые повязки обеспечивают оптимальный градиент влажности для восстановления дефектного рогового слоя, в то время как полная окклюзия фактически замедляет исцеление, что было подтверждено несколькими биоинженерными методами. По словам Клигмана, эта работа положила начало так называемой науке комфорта, которая изучает различные факторы окружающей среды с точки зрения их комфортности для человека. Роговой слой — это биосенсор, важный для передачи и обработки визуальных и тактильных сенсорных сигналов (в частности, он определяет ткани, наиболее удобные для ношения). Причем этот биосенсор не просто сигнализирует о внешнем мире, он способен к нему адаптироваться!
Область, в которой наиболее активно изучалось терапевтическое действие покрытий, относится к лечению псориаза. Статья Christophers и соавт. является, пожалуй, наиболее информативной и показательной в отношении возникающих проблем. В ней сравнили 3-недельное применение только окклюзионной повязки, отдельное применение только флуоцинонида и комбинацию этих двух методов. Клиническая оценка показала, что окклюзионные повязки столь же эффективны, как флуоцинонид, в то время как сочетание этих двух методов очевидно является наиболее эффективным по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся терапии. Авторы с самого начала признаются, что механизмы клинического улучшения до сих пор неизвестны. Псориаз является Т-клеточнозависимым, иммунологически опосредованным расстройством, поэтому предполагалось, что под окклюзией меняется иммунный статус кожи. Однако ни один из многочисленных иммунологических тестов этого не подтвердил.
Ошеломляющее несоответствие между клиническим очищением кожи и полным отсутствием иммунологических изменений — тот парадокс, который еще предстоит решить. В некотором смысле это согласуется с данными Клигмана, о которых он рассказывал в работе «Невидимая дерматология» в далеком 1966 г. В ней говорилось о гистологических исследованиях, показавших, что характерные гистологические изменения при псориазе, акантоз и лимфоцитарные инфильтраты присутствовали еще много месяцев после очищения кожи от псориатических бляшек высокоактивными кортикостероидами.
Прогресс в этой области произошел в начале 2000-х гг., когда в качестве критерия был взят градиент кальция в коже. Кальций, как известно, является регулятором многих биохимических процессов. При псориазе градиент кальция искажен. С помощью световой микроскопии было обнаружено, что 7-дневная окклюзия привела к заметному уменьшению выраженности паракератоза, гиперкератоза и нейтрофильных инфильтратов. По результатам электронной микроскопии с использованием окрашивания межклеточных пространств рутением были выявлены разительные перемены — снижение толщины эпидермиса и уменьшение липидных включений в роговом слое, нормализация запасов межклеточных липидов, которые являются скудными при отсутствии терапии. Также была отмечена повышенная секреция ламеллярных гранул. Говоря в общем, отмечалось почти полное восстановление аномальных изменений, видимых с помощью электронного микроскопа. Более того, заметно искаженный градиент распределения кальция был полностью восстановлен до нормального градиента, при котором содержание кальция в клетках базального слоя является очень низким и достигает пикового уровня во внешнем роговом слое. Таким образом, представляется, что нормализация эпидермального градиента распределения кальция отвечает за коррекцию дефектных процессов пролиферации и дифференцировки в псориатических бляшках. Хотя использование окклюзионных повязок не влияет на иммунологические маркеры, было показано, что проведение при псориазе окклюзионной терапии с гидроколлоидными повязками на протяжении 3 нед нормализует экспрессию таких маркеров дифференцировки кератиноцитов, как филагрин и инволюкрин. Это важно для построения правильного барьера, поскольку эти белки необходимы для выработки натурального увлажняющего фактора (NMF), который сохраняет роговой слой увлажненным даже в сухой среде.
Окклюзионная терапия стала самостоятельным направлением в терапии кожных патологий, что привело к промышленному производству самых разнообразных средств, и наиболее выдающимися среди них являются гидроколлоидные покрытия, которые повышают уровень гидратации рогового слоя не только путем окклюзии, но и благодаря собственной способности связывать и удерживать воду.
Окклюзионные покрытия для лечения келоидных и гипертрофических рубцов
До некоторых пор исследования патогенеза келоидных и гипертрофических рубцов были сфокусированы практически исключительно на процессах в дермальном матриксе, где наряду с качественными и количественными изменениями основных компонентов (коллагена, эластина, ГАГ) увеличивается численность тучных клеток. Тучные клетки привлекают к себе особое внимание, ведь они секретируют ряд цитокинов, ответственных за зуд, боль и воспалительные изменения в области рубца. Изменениям в эпидермисе и роговом слое внимания уделялось мало, поскольку их рассматривали как вторичные.
Альтернативная точка зрения была предложена Suetake и его японскими коллегами в 1996 г. В своей работе они проанализировали функциональные изменения рогового слоя, покрывающего гипертрофические и келоидные рубцы. Клинически поверхность рогового слоя казалась довольно сухой, однако неинвазивные гигрометрические измерения выявили, что поверхность над рубцами на самом деле более гидратирована, чем окружающая кожа. При этом ТЭПВ была повышена, что говорило о повреждении барьера. Кроме того, обновление рогового слоя происходило почти в 2 раза быстрее, что обусловлено увеличением пролиферативной активности базального слоя эпидермиса. Вот что примечательно: несмотря на явную слабость барьера и повышенный уровень ТЭПВ, влагоудерживающая способность рогового слоя над рубцовой тканью оказалась повышенной. И это обстоятельство в корне отличается от того, что наблюдается при атопическом дерматите и псориазе, когда на фоне поврежденного барьера роговой слой становится патологически сухим.
Четыре года спустя эта же группа, заинтригованная наблюдениями ряда исследователей о том, что использование накладок с силиконовым гелем способствует уплощению и рассасыванию келоидных и гипертрофических рубцов, провела функциональный анализ рогового слоя над рубцами. Поскольку роговой слой в данном месте был более увлажнен, чем окружающая кожа, они поставили под сомнение распространенную идею, что задержка в нем воды, вызванная окклюзией, может быть определяющим фактором в эффективности силиконовых накладок. Чтобы в этом убедиться, они сравнили действие силиконовой накладки и покрытия из непроницаемой пищевой пленки, наложенных на уровни предплечий и ежедневно обновляемых в течение 1 нед. Через 1 и 7 дней были измерены ТЭПВ и уровень гидратации рогового слоя. Полученные данные разительно отличались у двух покрытий:
• гидратация: через 1 день после наложения покрытия уровень гидратации рогового слоя под пищевой пленкой был значительно выше, нежели под силиконовым покрытием. Через 7 дней уровень гидратации под силиконовым покрытием снизился, а под пищевой пленкой остался прежним;
• ТЭПВ: этот показатель измеряли через 30 мин после снятия покрытий — он был намного выше в случае использования пищевой пленки, чем в случае силиконовых накладок.
Был сделан вывод, что силиконовые накладки поддерживают мягкий уровень гидратации, который постепенно снижается при длительном использовании, в отличие от эффекта пищевой пленки, которая вызывала гипергидратацию. Клиницистам известно, что хроническая гипергидратация кожи вследствие длительного и частого контакта с водой (пловцы, парикмахеры, рыбаки и т.п.) чревата развитием симптомов дерматита вследствие повреждения барьерных структур рогового слоя — это явление Клигман описал как гидратационный дерматит.
Наконец, Элиас с коллегами провел лечение 6 пациентов с келоидными рубцами с помощью накладок с силиконовым гелем на протяжении 24 нед. Данный метод продемонстрировал однозначные преимущества в отношении уменьшения зуда, болезненности, покраснения и выступания над поверхностью кожи, которые очевидны уже с 4-й недели с непрерывным улучшением к 24-й — с полным исчезновением зуда и болезненных ощущений.
Пожалуй, самым информативным выводом из исследования доктора Элиаса и его коллег стали данные об уменьшении количества тучных клеток по всей области верхней и нижней дермы, что было обнаружено с помощью окрашивания толуидиновым синим. А поскольку тучные клетки выделяют ряд химических медиаторов (в том числе таких, как гистамин и субстанция Р), то уменьшение их численности предположительно объясняет облегчение зуда, болезненности и покраснения при использовании накладок с силиконовым гелем, и это является ценным не только для лечения, но и для предотвращения образования новых рубцов после хирургических вмешательств.
Элиас объединил все эти наблюдения и выводы в правдоподобную гипотезу относительно механизмов, посредством которых силиконовые накладки оказывают свое благотворное влияние. В этой гипотезе учтено, что, во-первых, роговой слой над рубцами является дефектным, структурно измененным и функционально более проницаемым, а во-вторых, он депонирует провоспалительные цитокины. При повреждении первичные цитокины высвобождаются и стимулируют образование вторичных цитокинов, в результате чего запускается нисходящий каскад выброса дополнительных медиаторов и молекул клеточной адгезии. Фиброплазия и ангиогенез, ведущие к увеличению производства коллагена и ГАГ, впоследствии порождают характерные особенности рубцов. Замкнутый круг можно прервать, если восстановить нарушенный барьер рогового слоя.