Почечная регуляция баланса натрия

23.01.2018
В норме почка регулирует баланс натрия очень эффективно. У человека суточное потребление соли практически равно ее экскреции с мочой. Средний уровень потребления соли составляет примерно 160—170 ммоль/сут, из них 165 ммоль выводятся с мочой и приблизительно 5 ммоль с калом. При резком увеличении потребления соли экскреция ее с мочой возрастает. Однако стабильное состояние устанавливается только через 3—5 дней. В этот период выявляется положительный натриевый баланс, который характеризуется увеличением объема внеклеточной жидкости, ее задержкой и увеличением массы тела. В течение указанного срока в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости возрастает экскреция натрия и восстанавливается натриевый баланс. Когда потребление соли резко уменьшается, наблюдается противоположный эффект: приблизительно за 3 дня снижается экскреция натрия, достигая уровня, равного введению; этот короткий период отрицательного натриевого баланса приводит к снижению общего количества воды в организме и соответственно массы тела.

Как следует из представленных данных, в физиологических условиях в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости развивается натрийурез, а при его снижении — задержка натрия. В условиях патологии связь между объемом внеклеточной жидкости и экскрецией почками натрия нарушается, что клинически проявляется развитием отеков или состояния дегидратации.

Механизмы, посредством которых почки регулируют постоянное содержание натрия, а следовательно, и воды в организме, сложны и многогранны. Учитывая транспорт натрия в нефроне, выделение его с мочой определяют по разнице между величиной профильтровавшегося в клубочках натрия и величиной его реабсорбции:

ENa = FNa - RNa,


где ENa — экскреция натрия с мочой; FNa — количество профильтровавшегося натрия, равное PNa*СКФ (PNa — концентрация натрия в крови, СКФ — скорость клубочковой фильтрации); Na — реабсорбция натрия.

Поскольку концентрация натрия в крови, как правило, величина мало меняющаяся, регуляцию почечной экскреции натрия рассматривают с позиций регуляции скорости клубочковой фильтрации и регуляции реабсорбции электролита.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ принято определять как первый фактор контроля экскреции натрия.

С помощью расчетных методов было показано, что при условии неизменной канальцевой реабсорбции электролита увеличение СКФ на 1 % приведет к двукратному возрастанию экскреции натрия, а снижение СКФ на 1 % будет сопровождаться практически полной реабсорбцией электролита из мочи, т.е. представленные данные теоретических расчетов свидетельствуют о том, что даже минимальные колебания СКФ могут значительно изменять экскрецию натрия с мочой. Вместе с тем, как следует из клинических наблюдений и данных экспериментов, даже значительные изменения фильтрационной функции почек (вплоть до состояния хронической почечной недостаточности), как правило, не нарушают баланса натрия в организме.

Постоянство водно-электролитного обмена при выраженных изменениях СКФ можно объяснить двумя факторами. Во-первых, наличием феномена клубочково-канальцевого баланса. Суть его заключается в том, что изменение СКФ всегда сопровождается однонаправленным изменением величины реабсорбции натрия, т.е. существует тесная прямая связь между СКФ и реабсорбцией электролита. Точный механизм феномена клубочково-канальцевого баланса пока не установлен. Однако известно, что он наблюдается во всех сегментах почечного нефрона, но более всего в проксимальных канальцах и в петле Генле.

Во-вторых, при длительном и хроническом снижении СКФ баланс натрия в организме контролируется в основном за счет первичных, не связанных с функционированием феномена клубочково-канальцевого баланса, изменений в канальцевой реабсорбции электролита.

Сниженная клубочковая фильтрация как определяющий фактор водно-электролитных нарушений выявляется относительно нечасто — при остром нефритическом синдроме, в олигурическую стадию острой почечной недостаточности, в фазе нарастания отеков при нефротическом синдроме; может наблюдаться при острых расстройствах кровообращения (острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок), после острой кровопотери.

Мы наблюдали развитие водно-электролитных расстройств в связи со снижением СКФ у 35 больных ХГН нефротического типа в фазе нарастания отеков. У больных в этой фазе заболевания наблюдалась резкая задержка натрия в организме (суточная экскреция натрия составляла 29,3+2,1 ммоль/сут при суточном потреблении натрия 80—120 ммоль), нарастал отечный синдром (масса тела больных за 7—10-дневный период увеличилась на 4,8+1,1 кг). СКФ в этот период составляла 42+6 мл/мин, при этом имела место прямая корреляционная связь между СКФ и экскрецией натрия с мочой (r = 0,49, р<0,05). В фазе стабилизации отечного синдрома, когда у больных восстанавливался натриевый баланс, но отечный синдром сохранялся, СКФ была значительно выше (78±5 мл/ мин), а корреляционная зависимость между СКФ и экскрецией натрия полностью исчезала.

Полученные данные свидетельствуют о том, что ретенцию натрия у данных больных обусловливало поражение фильтрационной функции почек. E. Dorhout Mees и Н. Koomans констатируют, что значения СКФ в период ретенции натрия всегда ниже, чем в период ремиссии нефротического синдрома, а начало натрийуреза совпадает с возрастанием СКФ.

М. Shapiro и соавт. при сравнении двух групп больных с нефротическим синдромом, не отличавшихся по активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (PAAC) и показателям системной гемодинамики, но имеющих значительные различия СКФ, отмечали, что при водной нагрузке натрий задерживался у больных с низкой величиной клубочковой фильтрации. При погружении исследуемых больных в сидячую ванну развитие натрийуреза совпадало с возрастанием СКФ. Связь между увеличением натрийуреза и возрастанием СКФ оказалась очень тесной и высокозначимой.

Таким образом, представленные данные подтверждают, что СКФ является важным фактором регуляции баланса натрия в организме. Вместе с тем существование феномена клубочково-канальцевого баланса и широкая возможность изменений в экскреции натрия при воздействии на уровень канальцевой реабсорбции электролита свидетельствуют о том, что основным фактором регуляции экскреции натрия является уровень его канальцевой реабсорбции.

Регуляция канальцевой реабсорбции натрия. Канальцевую реабсорбцию натрия контролируют альдостерон, предсердный натрийуретический атриопептид, физические факторы, действующие в области проксимального канальца, перераспределение внутрипочечного кровотока, катехоламины, калликреин-кининовая система, простагландины.

Наибольшее значение из них имеет гормон коры надпочечников альдостерон, который характеризуется как второй фактор контроля экскреции натрия.

Основными физиологическими эффектами альдостерона являются:

• регуляция объема внеклеточной жидкости;

• регуляция гомеостаза калия.

Объем внеклеточной жидкости регулируется альдостероном опосредованно через влияние его на транспорт натрия. Доказано, что основными местами действия альдостерона являются корковый отдел собирательных трубок и отдельные сегменты дистального отдела нефрона, где посредством сложных внутриклеточных преобразований альдостерон усиливает реабсорбцию натрия и увеличивает секрецию калия в просвет почечного канальца. Соотношение концентраций натрия и калия в моче (UNa/Uk), связь клиренса натрия с концентрацией альдостерона в крови и коэффициент Uk/UNa+K являются надежными показателями участия альдостерона в регуляции экскреции натрия и калия с мочой. Внепочечные эффекты альдостерона не оказывают существенного воздействия на баланс натрия в организме.

Эффективность альдостеронового механизма регуляции объема внеклеточной жидкости и почечной экскреции натрия чрезвычайно высока. Представлены теоретические расчеты, свидетельствующие о том, что в условиях максимальной секреции альдостерона экскреция натрия с мочой может снижаться до нулевых значений. Вместе с тем при отсутствии гормона она составит 2 % всего профильтровавшегося количества натрия, что при условии нормальных значений СКФ и концентрации натрия в крови может достигать 500 ммоль/сут, т.е. почти 30 г хлорида натрия.

Клинические наблюдения также подтверждают важную роль альдостерона в регуляции натриевого гомеостаза. Так, у больных с надпочечниковой недостаточностью выявляется выраженный натрийурез; у пациентов с низким объемом внеклеточной жидкости отмечается активная стимуляция секреции альдостерона, а при гиперволемии секреция альдостерона, наоборот, снижается.

Мы исследовали роль альдостерона в механизмах ретенции натрия у 106 больных ХГН с отечным синдромом (70 больных с нефротическим нефритом и 36 — со смешанным нефритом). У всех больных определяли активность гормональной системы ренин — ангиотензин — альдостерон, показатели транспорта натрия в нефроне и изучали корреляционную зависимость между ними. Дополнительно у 74 из обследованных были проведены исследования в период их лечения гепарином, который является фармакологическим блокатором синтеза альдостерона, действующим на фермент синтеза гормона — 18-гидрооксидегидрогеназу, тем самым препятствуя превращению кортикостерона в 18-оксикортикостерон и альдостерон.

У всех обследованных больных до назначения лечения был выявлен гиперальдостеронизм (концентрация альдостерона 221+18 пг/мл у больных нефротическим нефритом и 162,2+15,9 пг/мл у больных смешанным нефритом против нормальных значений 123+11,2 пг/мл).

Существование патогенетической зависимости ги-перальдостеронемии и ретенции натрия в наших исследованиях подтверждалось выявлением устойчивой, достоверно отрицательной, хотя и несильной корреляционной связи между концентрацией альдостерона в крови и экскрецией натрия с мочой (r = -0,41, р<0,05).

В период применения гепарина блокада синтеза альдостерона подтверждалась снижением концентрации альдостерона в крови до 20 % от исходного уровня. Одновременно со снижением концентрации альдостерона в крови отмечены возрастание экскреции натрия с мочой (в 2,5 раза), снижение до нормальных значений его концентрации в крови и увеличение диуреза (в 2 раза). Путем анализа показателей транспорта натрия в нефроне было установлено, что увеличение экскреции электролита с мочой в период лечения гепарином явилось следствием снижения его реабсорбции в канальцах, о чем свидетельствует увеличение экскретируемой фракции натрия с 0,32+0,05 до 0,72+0,10 % у больных с нефротическим нефритом и с 0,62+0,09 до 1,07+0,19 % у больных смешанным нефритом.

В период блокады синтеза альдостерона отмечено исчезновение связи между концентрацией альдостерона в крови и экскрецией натрия с мочой и появление связи между изменением концентрации альдостерона (ЛАП) и приростом минутного диуреза (r = -0,47, р<0,01). Динамика корреляционных связей подтверждала прекращение регуляции транспорта натрия альдостероном при нефротическом синдроме.

Таким образом, клинические эффекты гепарина, снижение реабсорбции натрия в канальцах и характер изменения корреляционных связей (ЛАП — экскреция натрия и ЛАП — Л — диурез) при лечении гепарином убедительно свидетельствуют о важной роли альдостерона в ретенции натрия и воды при нефротическом синдроме.

Вместе с тем в клинической практике имеется и ряд ситуаций, свидетельствующих о том, что альдостерон, несмотря на несомненное участие в регуляции экскреции натрия, не является единственным регулятором его экскреции. В числе доказательств этого положения приводятся следующие факты.

Во-первых, при надпочечниковой недостаточности больные поддерживают баланс натрия, получая постоянную невысокую дозу ми-нералокортикоидов и кортизона, даже несмотря на отсутствие возможности изменить секрецию этих гормонов. Равным образом при полном отсутствии альдостерона, что наблюдается у больных, кора надпочечников которых разрушена, умеренное увеличение содержания натрия в диете достаточно для того, чтобы компенсировать потери натрия с мочой, характерные для этого синдрома. Эти данные указывают, во-первых, на то, что при хронических заболеваниях выведение натрия почками, ожидаемое в результате полного отсутствия альдостерона, компенсируется, по крайней мере частично, другими механизмами.

Во-вторых, для развития натрийзадерживающего эффекта альдостерона требуется от 30 до 60 мин, что связано с внутрипочечными механизмами действия гормона. Вместе с тем установлено, что изменения в экскреции натрия выявляются сразу же в ответ на воздействие стимулов, приводящих к изменениям натриевого баланса.

И, наконец, в-третьих, при длительном введении минералокортикоидов задержка натрия в организме отмечается лишь в первые несколько дней введения этих препаратов. В последующем, несмотря на продолжающееся введение минералокортикоидов, спонтанно развиваются натрийурез и диурез, и баланс натрия восстанавливается. Приведенный факт известен как феномен «ускользания от действия альдостерона». Полагают, что он вызывается иными факторами, чем СКФ или альдостерон.

Таким образом, установлено, что в регуляции экскреции натрия, помимо СКФ и альдостерона — первого и второго факторов регуляции экскреции натрия, играют роль и другие факторы, объединенные вместе как «третий фактор» экскреции натрия.

В их число включены факторы гормональные (натрийуретический атриопептид, катехоламины, почечные простагландины и кинины); физические, действующие через стенку почечных канальцев (гидростатическое давление и онкотическое давление в почечных капиллярах), и гемодинамические (усиление медуллярного почечного кровотока, перераспределение внутрипочечного кровотока).

Предсердный натрийуретический атриопептид (ПНА). Впервые мнение о существовании в организме фактора, контролирующего экскрецию натрия и отличающегося от клубочковой фильтрации и альдостерона, было высказано Н. de Wardener. В настоящее время натрийуретический атриопептид выделен в чистом виде. Идентифицирована химическая структура гормона. Доказано, что он представляет собой полипептид и может существовать в четырех видах, имея в своей структуре от 21 до 35 аминокислот.

Осуществлен его химический синтез. Установлено, что он синтезируется в организме предсердиями, в связи с чем получил название предсердный натрийуретический атриопептид. Стимулом для его секреции является растяжение предсердий, при этом продукция ПНА правым предсердием в 1,5—3 раза превышает его продукцию левым предсердием. В меньших количествах ПНА продуцируется передней долей гипофиза, хромаффинными клетками надпочечников и собирательными трубками почек.

В почках под влиянием ПНА резко возрастает диурез, усиливается выделение натрия и хлора с мочой, возрастает калийурез, снижается продукция ренина ЮГА.

Механизм натрийуретического действия гормона сложен. Определяющим фактором в развитии натрийуреза считают увеличение клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции. По данным С. Huang и соавт., СКФ под влиянием натрийуретического гормона возрастает на 30—50 % от исходного уровня, при этом величина почечного кровотока практически не изменяется.

Наряду с гемодинамическим механизмом в натрийуретическом эффекте гормона обсуждается прямое воздействие его на почечные канальцы со снижением реабсорбции натрия преимущественно в области кортикального отдела собирательных трубок.

Одним из механизмов натрийуретического действия ПНА является ингибиция продукции альдостерона и ренина.

Физические факторы, действующие в области проксимального канальца. Транспорт натрия из просвета проксимальных извитых канальцев в околоканальцевые капилляры зависит от сил Старлинга, действующих через капиллярную стенку, т.е. от разницы между гидростатическим и онкотическим давлением в просвете канальца и капиллярах, от скорости перитубулярного капиллярного кровотока и от проницаемости канальцевой стенки.

Выявлено, что уменьшение онкотического давления в околоканальцевых капиллярах и/или увеличение гидростатического давления в них сопровождаются снижением реабсорбции натрия и усилением натрийуреза. И наоборот, при повышении онкотического давления в капиллярах реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона возрастает.

Низкое онкотическое давление в эфферентной артериоле выявляется при гипопротеинемиях, в том числе при нефротическом синдроме, а также при состояниях с высоким объемом внеклеточной жидкости, что объясняет снижение проксимальной реабсорбции натрия при них. Увеличение онкотического давления за счет перфузии околоканальцевых капилляров раство-
ром с высоким содержанием альбумина приводит к нормализации реабсорбции натрия. Однако изменения проксимальной канальцевой реабсорбции натрия часто нивелируются соответствующими изменениями реабсорбции электролита в последующих сегментах нефрона в ответ на влияние одновременно действующих других факторов регуляции натрийуреза, так что в конечном итоге уровень экскреции натрия представляется производным от суммы воздействий.

Роль перераспределения внутрипочечного кровотока в механизмах регуляции экскреции натрия не решена и требует уточнения. Скорее всего этот фактор оказывает несущественное влияние на регуляцию водно-солевого баланса.

Катехоламины. Согласно данным морфологических исследований, канальцы почек иннервированы адренергическими волокнами. При изменении адренергической активности нервной системы выявляются изменения водноэлектролитного баланса, однако механизм их развития окончательно не установлен.

Возможны 3 пути воздействия катехоламинов на почечную экскрецию натрия:

• влияние на силы Старлинга в периферических капиллярах;

• изменение центрального объема крови и, следовательно, перераспределение объемов внеклеточной жидкости;

• изменение почечной гемодинамики.

Роль катехоламинов в регуляции экскреции натрия уточняется.

Калликреин-кининовая система. Кинины относят к классу тканевых или местных гормонов. Калликреин-кининовая система представлена системой ферментов (калликреинов) и гормонов (кининов).

Кинины обладают выраженными натрийуретическими и диуретическими свойствами. Однако механизм их действия и роль в регуляции экскреции натрия окончательно не установлены.

Имеются данные, что введение кининов в почечную артерию приводит к увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без изменения скорости клубочковой фильтрации. В этой связи полагают, что натрийуретический эффект кининов может быть связан с сосудорасширяющим эффектом препарата, перераспределением внутрипочечного кровотока и изменением осмотического градиента в мозговом слое почек.

Имеются данные и о прямом влиянии кининов на транспорт натрия в дистальных отделах нефрона и в проксимальных канальцах юкстамедуллярных нефронов. Однако эффекты экзогенных кининов и кининов, локально образованных в почках, не могут рассматриваться как однозначные, так как имеется разница в их концентрации: концентрация экзогенных гормонов более чем в 50 раз превышает концентрацию эндогенных кининов.

Роль локально-почечных кининов в регуляции экскреции натрия и воды изучалась с помощью внутрипочечно введенных фармакологических ингибиторов кининазы II, что способствовало накоплению кининов в просвете нефрона за счет торможения их разрушения. После введения препарата отмечено возрастание кровотока в юкстамедуллярных нефронах, а также увеличение экскретируемой фракции натрия и диуреза. И напротив, при внутрипочечном введении апротинина — ингибитора калликреина и других протеаз — выявлено снижение кровотока в почках, диуреза и натрийуреза.

Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют об участии калликреин-кининовой системы в регуляции транспорта воды и электролитов.

Простагландины. Простагландины, как и кинины, также относят к классу тканевых, или местных, гормонов. Простагландины в организме синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот посредством специальной ферментной системы (простагландин-синтетазы), фиксированной в микросомальных мембранах. Общим субстратом для образования простаглан-динов является арахидоновая кислота.

Различают простагландины классов ПГЕ2, ПГО2, ПГФ2a, ПГИ2 (простациклин) и TkA2 (тромбоксан).

В ткани почек имеются основные ферменты, способствующие синтезу всех классов простаг-ландинов и их метаболизму. Основным местом синтеза почечных простагландинов является мозговое вещество почек. По данным A.Hassid, М. Dunn, простагландинсинтетическая активность мозгового вещества почек в 5—20 раз превышает таковую в почечной коре. Источником синтеза простагландинов в мозговом веществе почек являются интерстициальные клетки и эпителий собирательных трубок, в коре почек — почечные сосуды и клубочки. Синтезированные в почках простагландины быстро инактивируются. Период их «полужиз-н и» составляет около 25 с. Основной путь инактивации почечных простагландинов — их метаболизм, который осуществляется в коре почек посредством ферментных реакций. Часть почечных простагландинов метаболизму не подвергается и либо выделяется в мочу в неизмененном виде, либо попадает в почечную вену и затем метаболизируется в легких. Исключе-
ние составляют ПГИ2, которые не разрушаются в легких и могут действовать как циркулирующие гормоны.

Выраженным натрийуретическим действием обладают почечные ПГЕ, натрийуретический эффект ПГИ2 и ПГФ2а незначителен.

Увеличение с мочой экскреции натрия опосредуется через сосудорасширяющий эффект простагландинов и через прямое влияние гормонов на транспорт натрия в области толстого восходящего колена петли Генле и собирательных трубок. Простагландины усиливают экскрецию натрия также за счет увеличения кровообращения в юкстамедуллярных нефронах и последующего «вымывания» его из почечного интерстиция.

Почечные простагландины, особенно ПГЕ3, играют важную роль в регуляции реабсорбции воды в почках. Тесная связь гормонов с метаболизмом воды во многом обусловлена местом синтеза почечных простагландинов — мозговым веществом почек и собирательными трубками, т.е. почечными структурами, тесно связанными с действием АДГ, обеспечивающим регуляцию экскреции почками воды. Доказано, что почечные простагландины препятствуют действию вазопрессина на реабсорцию воды. Диуретический эффект их опосредуется через аденилатциклазу, которая осуществляет взаимодействие почечных простагландинов и АДГ. Почечные простагландины снижают осмолярность мозгового вещества почки, что также способствует развитию диуретической реакции. Этот эффект связан с уменьшением реабсорбции мочевины в собирательных трубках и одновременным снижением реабсорбции хлорида натрия в толстой части восходящего колена петли Генле и собирательных трубках мозгового слоя. Усиливается прямой эффект простагландинов также за счет возрастания кровотока в мозговом веществе почек.

Результатом перечисленных воздействий простагландинов является выделение почками большого объема мочи с высокой концентрацией в ней натрия.

Клиническая практика подтверждает важную роль почечных простагландинов в регуляции экскреции воды и натрия и в генезе водно-электролитных нарушений. В частности, при нефротическом синдроме применение индометацина — фармакологического блокатора синтеза простагландинов — вызывает уменьшение суточной экскреции натрия, снижение диуреза и ухудшение состояния почечных функций.

В наших исследованиях индометацин был применен у 18 больных с нефротическим нефритом в фазу стабилизации отечного синдрома.

Назначение индометацина привело к выраженному снижению диуреза (с 0,74+0,06 до 0,53+ 0,05 мл/мин) и снижению экскреции натрия с мочой (с 88,7+7,8 до 67,8+6,7 ммоль/с). При отмене индометацина показатели диуреза и натрийуреза возвращались к исходному уровню.

Анализ результатов обобщенного исследования показателей транспорта натрия в нефроне, величины клубочковой фильтрации и активности PAAC привел нас к заключению, что блокатор синтеза простагландинов индометацин при нефротическом синдроме снижает загрузку нефрона профильтрованным натрием и увеличивает реабсорбцию натрия и воды в канальцах, даже несмотря на обусловленную индометацином гипоальдостеронемию.

Полученные данные позволили считать, что одной из причин задержки натрия и воды в организме при нефротическом синдроме в фазу его формирования может быть недостаточная продукция простагландинов в почках. Это подтверждается серией исследований Т. Niwa и соавт., использовавших внутривенное введение простагландинов при заболеваниях почек. При сниженной почечной функции в ответ на внутривенное введение ПГE1 авторы отмечали увеличение диуреза и натрийуреза.

Итак, как следует из представленных данных, водно-натриевый гомеостаз поддерживается почками посредством сложных, друг друга компенсирующих механизмов. Большую роль в них играет гормональная система почек и надпочечников. Указанные механизмы обеспечивают высокую эффективность сохранения постоянства натрия и воды в организме. Нарушения водно-электролитного баланса организма развиваются при срыве в системах его регуляции и могут быть связаны с экстраренальными причинами и с поражением почек.