Фосфорно-кальциевый обмен и почки

23.01.2018
Почки играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция и фосфора. Потребление кальция с пищей составляет в среднем 1000 мг/ сут, из которых в желудочно-кишечном тракте абсорбируется 200—400 мг. Поскольку элиминация кальция из организма осуществляется главным образом с мочой, у взрослого человека без дефицита кальция не менее 200 мг элемента должно экскретироваться почками.

В сыворотке кальций представлен тремя фракциями: приблизительно 40 % от общего количества (10 мг/дл) связано с белком, 10 % — с цитратом, бикарбонатом и фосфатом, а 50 % приходится на свободную фракцию (ионизированный кальций — Ca2+), обладающую наибольшей биологической активностью.

Кальций, связанный с белком, не проходит через гломерулярный фильтр, но при величине клубочковой фильтрации, равной 100 мл/ мин (144 л/сут), фильтрационная нагрузка для ультрафильтруемого кальция (ионизированный + комплексированный) достигает 8000 мг/сут (5,5 мг/дл х 144) и 95—97,5 % профильтрованного количества реабсорбируется преимущественно в проксимальных канальцах (70 %) и восходящем колене петли Генле (20 %). В извитых проксимальных канальцах, как и в эпителии тонкого кишечника, реабсорбция кальция частично происходит совместно с натрием и водой в виде раствора (solvent drag) и пассивной диффузией по электрохимическому градиенту благодаря разнице между высокой концентрацией кальция в люминальном пространстве и низкой — в интерстиции. В клетку кальций поступает, по-видимому, через кальциевые каналы, а из клеток удаляется Ca2+-Na+ сопереносчиком или Са2+-помпой. Значительное количество кальция реабсорбируется и парацеллюлярно. В дистальных канальцах реабсорбция кальция диссоциирована от всасывания натрия и происходит против концентрационного градиента. Через клетку, не увеличивая внутриклеточное содержание Ca2+, реабсорбируемый кальций переносится посредством зависимого от витамина D Ca2+-связывающего белка.

Основным депо фосфата в организме, как и кальция, является скелет и только 10 % находится в мягких тканях.

Ежесуточно 60 % из 800—1500 мг потребляемого фосфора абсорбируется в кишечнике и такое же количество должно экскретироваться почками. Только небольшая часть фосфора сыворотки связана с белком, и практически он почти полностью фильтруется в клубочках и на 80 % реабсорбируется в проксимальных канальцах. 10 % всасывается в дистальных канальцах и только 10 % профильтрованного количества экскретируется с мочой. Реабсорбция фосфата носит насыщаемый характер, пока не исчерпывается мощность транспортной системы, но уменьшается при повышении его уровня в сыворотке. Первое соответствует максимальной реабсорбции фосфата (TmP). Излишек профильтрованного фосфата, превышающий эту величину, экскретируется с мочой, а при значениях ниже порогового выведение фосфата снижается. Отношение TmP/КФ используется в качестве показателя активности тубулярной реабсорбции фосфата.

Поступление фосфата в клетку проксимального канальца осуществляется посредством Na/Pi-сопереносчиков типа I и II, в значительной степени совпадающих по строению, основная функция из которых по реабсорбции фосфата принадлежит Na/Pi II типа. Последний состоит из 640 аминокислот, разделенных на 8 трансмембранных доменов, содержащих приблизительно по 100 аминокислотных остатков и NH2- и С-терминальные цитоплазматические фрагменты.

Na/Pi-сотранспортер II типа способен переносить через апикальную мембрану канальцевых клеток как моно-, так и дивалентные фосфаты и при взаимодействии с H+ утрачивает в значительной степени аффинитет к натрию.

В физиологических условиях экспрессия мРНК Na/Pi-сопереносчика наблюдается в щеточной каемке по всей длине проксимального канальца, но в большей степени в сегменте Sr Паратгормон и потребление фосфата — основные регуляторы активности Na/Pi-сопереносчика II типа. Быстрое изменение активности Na/Pi-сопереносчика в ответ на изменения потребления фосфата предполагает существование внутриклеточных структур, быстро транслоцирующихся на мембрану при дефиците фосфата. ПТГ ингибирует активность сопереносчика, уменьшая число его молекул на апикальной мембране за счет их перехода в субапикальное пространство, где они подвергаются фосфорилированию с участием протеинкиназы А или С.

С генетическим дефектом этого сопереносчика и/или появлением в циркуляции фактора, угнетающего его активность, связывают развитие сцепленной с Х-хромосомой гипофосфатемии у мышей и у человека.

В норме основными регуляторами фосфорно-кальциевого обмена являются ПТГ, кальцитонин (KT) и витамин D.

Влияя на почки, скелет и всасывание кальция в кишечнике, ПТГ обеспечивает постоянство концентрации ионизированного кальция во внеклеточной жидкости (ВКЖ).

Действие ПТГ на почки в основном опосредуется связанной с клеточной мембраной ПТГ-чувствительной аденилатциклазой, локализованной в различных участках нефрона: в проксимальных прямых и извитых канальцах, восходящей порции петли Генле, в дистальных канальцах и соединительных трубочках. ПТГ уменьшает реабсорбцию фосфата в проксимальных и дистальных канальцах, вызывая фосфатурию и гипофосфатемию, ингибирует секрецию ионов водорода в проксимальных канальцах, тормозя Na-H-обмен в мембранах щеточной каемки, что сопровождается бикарбонатурией, а у части больных — развитием метаболического ацидоза, повышает реабсорбцию кальция в дистальных канальцах, уменьшает канальцевую реабсорбцию натрия и ряда аминокислот, в частности пролина.

В костной ткани ПТГ увеличивает растворение гидроксиапатита, в результате чего фосфор, кальций и бикарбонат высвобождаются во ВКЖ, однако содержание фосфора и бикарбоната в крови не повышается из-за усиления потерь этих веществ с мочой, в то время как содержание кальция увеличивается.

ПТГ непосредственно не влияет на всасывание кальция в кишечнике, но стимулирует цАМФ-зависимым способом продукцию метаболита витамина D3 — l,25(OH)2D3 в ткани почек, усиливающего абсорбцию кальция. Поэтому такие состояния, как гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз, сопровождающиеся, как правило, гипокальциемией, корригируются не ПТГ, а экзогенными метаболитами витамина D.

При дефиците кальция в пище ПТГ вместе с метаболитами витамина D3 усиливает мобилизацию кальция из костной ткани. Таким образом, при невозможности задействовать другие пути коррекции скелет «приносится в жертву» ради поддержания постоянства кальция в ВКЖ.

В противоположность ПТГ кальцитонин (КТ), секретируемый в межфолликулярных клетках щитовидной железы, снижает концентрацию кальция в крови и ВКЖ, предотвращая гиперкальциемию, уменьшает количество и активность остеокластов костной ткани и ингибирует остеоцитный остеолиз, индуцируемый ПТГ.

KT оказывает фосфатурический эффект, угнетая реабсорбцию фосфатов в проксимальных извитых канальцах независимым от аденилатциклазы путем и стимулирует реабсорбцию кальция, активируя КТ-зависимую аденилатциклазу.

Помимо этого, KT стимулирует активность 1а -гидроксилазы в проксимальных прямых канальцах, повышая продукцию и содержание в плазме l,25(OH)3D3.

В норме витамин D3 (холекальциферол) образуется в коже под действием ультрафиолетового света из своего предшественника — 7-дегидрохолестерина или поступает в организм с пищей, а в циркуляции находится в виде комплекса со специфическим переносчиком (витамин D-связывающий белок).

Еще не обладающий биологической активностью витамин D3 частично откладывается в депо — в жировой и мышечной ткани и частично подвергается дальнейшей метаболической трансформации: в митохондриальной и микросомальных фракциях печеночних клеток холекальциферол гидроксилируется 25-гидроксилазой и превращается в 25-гидроксихолекальциферол [25(OH)D3], причем эта реакция, как и гидроксилирование в почечной ткани, сопровождается редуцированием НАДФ и поглощением молекулярного O2.

Печень — практически единственное место в организме, где содержится этот фермент, и при тяжелых паренхиматозных и холестатических заболеваниях печени содержание этого метаболита витамина D3 в циркуляции может снижаться.

Другими причинами дефицита 25(OH)D3 являются недостаточное поступление с пищеи холекальциферола, длительное парентеральное питание, потери метаболита с мочой у больных с нефротическим синдромом, прием про-тивосудорожных препаратов.

В проксимальных извитых канальцах почек 25(OH)D3 при участии 1а-гидроксилазы и митохондриальной цитохром-450-оксидазы превращается в 1,25-дигидроксихолекальциферол [1,25(OH)2D3] — наиболее активный метаболит витамина D3, увеличивающий абсорбцию кальция в кишечнике и его мобилизацию из костной ткани, или относительно менее полярное соединение 24,25(OH)2D3, способное, как полагают, улучшать минерализацию костной ткани, особенно в сочетании с l,25(OH)2D3. В эксперименте 24,25(OH)2D3 ускорял новообразование кости, индуцировал синтез протеогликанов в культуре хондроцитов, а также увеличивал ретенцию кальция у бинефрэктомированных больных.

В то время как на активность 1а-гидроксилазы влияют ПТГ, гипофосфатемия и ряд других факторов, стимуляция и ингибиция продукции 24,25(ОН) D3 регулируются главным образом l,25(OH)2D3, причем первоначально биологически инертный 24,25(OH)2D3 становится активным только после превращения в почечной ткани в la 24,25(OH)2D3.

Роль других метаболитов витамина D3 в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, число которых превышает 30, изучена недостаточно, хотя некоторые из них, например фтородери-ваты, подвергаются более быстрому 1а-гидрооксилированию, чем l,25(OH)2D3, а 3-гекса-флуоро-1,25(ОН)2D3, не уступая в активности l,25(OH)2D3, имеет более продолжительный период полужизни в плазме человека и поэтому может назначаться не 2, а 1 раз в сутки.

Если у здоровых людей 1,25(ОН)2D3 образуется исключительно в почках (при беременности — в плаценте, при саркоидозе — в лимфоцитах, при инфицировании вирусом HTLV-1 — в макрофагах), то ферментная система для продукции 24,25(OH)2D имеется и в других тканях, например в эмбриональных клетках кишечника.

Синтезированный в почках l,25(OH)2D3 витамин D-связывающим белком переносится к клеткам-мишеням в кишечнике, костной и других тканях, где реагирует с ядерным рецептором. Результатом этого взаимодействия является фосфорилирование рецепторного комплекса, активирующего специфические гены, под контролем которых, в частности в энтероцитах тонкого кишечника, образуются кальцийсвязывающий белок (КСБ) с молекулярной массой 90 000, щелочная фосфатаза, Са-АТФаза, актин и ряд других белков, в результате чего увеличивается всасывание кальция и фосфора. У млекопитающих рецепторы к l,25(OH)2D3 имеют молекулярную массу 55 ООО и обладают высокой специфичностью; связывание с рецепторами 24,25(OH)2D3, 1а24,25(ОН) D и других метаболитов гораздо меньше, чем l,25(OH)2D3.

Важность взаимодействия l,25(OH)2D3 с рецептором иллюстрируется наблюдениями за больными витамин D-резистентным рахитом II типа, у части из которых нарушена функция рецепторов, что не позволяет l,25(OH)2D3, несмотря на высокую концентрацию в крови, усиливать интестинальную абсорбцию кальция.

В костной ткани l,25(OH)2D3 не стимулирует активности остеокластов, но, возможно, способствует их образованию из недифференцированных клеток костного мозга и лимфоцитов периферической крови.

По мере созревания эти клетки теряют рецепторы к l,25(OH)2D3, и деятельность остеокластов начинает регулироваться другими гормонами: ПТГ, простагландинами и т.д.

Рецепторы к l,25(OH)2D3 обнаружены также в половых железах, желудке, паращитовидной железе, моноцитах и т. д.

Во многих из перечисленных органов, как и в ряде областей головного мозга, включая мозжечок, l,25(OH)2D3 стимулирует продукцию КСБ.

In vitro l,25(OH)2D3 оказался способным ингибировать пролиферацию фибробластов, пролиферацию и терминальную дифференцировку кератиноцитов, синтез ПТГ и тиреоидных гормонов, стимулировать продукцию PIJI-I активированными моноцитами.

В Т-лимфоцитах периферической крови после стимуляции ФГА появляются рецепторы к l,25(OH)2D3. Взаимодействуя с l,25(OH)2D3, клетки теряют способность к пролиферации и продукции ИЛ-1. В В-клетках после контакта с l,25(OH)2D3 снижается синтез иммуноглобулинов. Под влиянием l,25(OH)2D3 уменьшается способность к пролиферации злокачественных клеток, а опухолевые клетки некоторых клонов трансформируются в зрелые лимфоциты. К сожалению, этот ингибирующий эффект l,25(OH)2D3 наблюдается только в присутствии метаболита в культуральной среде, и поэтому оказались безрезультатными попытки использовать l,25(OH)2D3 для лечения лейкозов и некоторых других злокачественных новообразований. В настоящее время l,25(OH)2D3 с успехом применяется для лечения гиперпролиферативных состояний, в частности псориаза.

Таким образом, витамин D и его метаболиты регулируют деятельность многих систем организма. Однако основные его функции — предупреждение гипокальциемии, при достаточной выраженности которой наблюдается тетания, и обеспечение минерализации скелета.

Выполнение этих функций осуществляется тремя основными механизмами: усилением всасывания кальция в дистальных канальцах почек, мобилизацией кальция из костей (осуществляется совместно с ПТГ), повышением всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте, опосредуемое КСБ. ПТГ не оказывает влияния на этот процесс.

При ХПН нарушаются все звенья регуляции фосфорно-кальциевого обмена.

Уже на ранних стадиях ХПН уменьшается фильтрационный заряд фосфата, однако благодаря увеличению продукции ПТГ снижается TmP и отчетливая гиперфосфатемия развивается только при падении клубочковой фильтрации менее 20—25 мл/мин, когда высокий уровень ПТГ в сыворотке неспособен обеспечить достаточное выведение фосфата.

Гиперфосфатемия реципрокно снижает в крови концентрацию ионизированного кальция, и совместный эффект гиперфосфатемии и гипокальциемии стимулирует секрецию ПТГ.

Гипокальциемия даже в отсутствие гиперфосфатемии также способна увеличивать экспрессию мРНК ПТГ.

В ткани паращитовидных желез (ПГЦЖ) обнаружены Са-рецепторы, число которых уменьшается более чем на 50 % при экспериментальной уремии, у больных с ТПН и при первичном гиперпаратиреозе. Каждый рецептор содержит большой внеклеточный домен, состоящий из набора аминокислот, способных связывать кальций. Мутация этого рецептора приводит к развитию семейной гипокальциурической гиперкальциемии и тяжелому гиперпаратиреозу у новорожденных.

В клетках проксимальных канальцев почек, как упоминалось, присутствует два Na-зависи-мых транспортера фосфата, активность которых, в первую очередь Na/Pi II типа, регулируемого ПТГ, определяет реабсорбцию фосфата в почках. В то же время гомеостаз фосфата на клеточном уровне поддерживается Na/Pi транспортерами III типа, выделенными первоначально в качестве рецепторов вируса лейкемии гиббонов и мышей, а также ретровирусов мышей и человека.

K. Miyamoto и соавт. изолировали кДНК этого транспортера из ПГЦЖ крыс и показали, что его активность регулируется потреблением фосфата и l,25(OH)2D3. У крыс потребление фосфата увеличивает концентрацию ПТГ в сыворотке, несмотря на постоянный уровень, кальция и кальцитриола. Аналогичные результаты получены и на культуре клеток ПЩЖ.

Таким образом, содержание фосфата в сыворотке оказывает непосредственный эффект на секрецию ПТГ независимо от уровня кальция, обеспеченности метаболитами витамина D3 и других факторов, значение которых будет обсуждаться ниже.

Гиперсекреция ПТГ при уремии реализуется двумя путями: усилением продукции гормона отдельными клетками, подвергшимися гипертрофии, и увеличением на 20—50 % числа секретируюших клеток (гиперплазия).

В каждой отдельной клетке ПЩЖ 3 фактора ответственны за гиперсекрецию ПТГ: низкий уровень кальцитриола, который стимулирует транскрипцию препро-ПТГ, низкий уровень кальция и высокое содержание фосфата в сыворотке. Оба последних фактора индуцируют экспрессию генов ПТГ. Снижение кальцитриола уменьшает также число специфических кальцитриоловых рецепторов, активация которых предупреждает гиперплазию ПЩЖ.

Гиперплазированные клетки ПЩЖ менее чувствительны к ингибирующему влиянию кальция на секрецию ПТГ, вследствие чего для полумаксимальной ингибиции секреции ПТГ (set-point) у больных уремией требуется более высокий уровень Ca2+ в сыворотке, чем у здоровых.

С учетом приведенных патофизиологических данных развитие вторичного гиперпаратиреоза — наиболее частой формы ренальной остеодистрофии у больных с хронической почечной недостаточностью — представляется следующим образом.

Снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке и повышение концентрации фосфата стимулирует гиперплазию ПЩЖ, усиливающуюся под влиянием дефицита кальцитриола, перестающего через соответствующие рецепторы на клетках ПЩЖ сдерживать эти процессы. В свою очередь дефицит кальцитриола развивается не только из-за недостаточной его продукции клетками проксимальных канальцев сморщенных почек, но и вследствие снижения под влиянием гиперфосфатемии активности la-гидроксилазы, конверсирующей 25(OH)D3 в l,25(OH)2D3. Угнетающее влияние на активность этого фермента оказывает и свойственный уремии метаболический ацидоз, a set-point сдвигается вправо. Гиперплазированные ПЩЖ менее чувствительны к ингибирующему влиянию кальциемии. Под влиянием секретируемого в избытке ПТГ в костях образуются полости резорбции, выполненные неорганизованным остеоидом, количество которого увеличивается по мере снижения клубочковой фильтрации до 40 мл/мин и менее. Увеличение числа остеокластов наблюдается даже при незначительном снижении КФ (<70 мл/мин) на фоне весьма умеренного повышения ПТГ сыворотки, хотя в целом поверхность остеокластической резорбции тесно коррелирует с уровнем ПТГ в сыворотке.

В норме (процессы ремоделирования костной ткани) и при ренальной остеодистрофии резорбция костной ткани осуществляется остеокластами, образующимися из гемопоэтических мононуклеарных клеток костного мозга. Зрелые остеокласты представляют собой гигантские (до 100 мкм в диаметре) мультиядерные клетки (10—20), богатые лизосомами и митохондриями, примыкающими зазубренной поверхностью к поверхности кости. Генерируемые внутриклеточно с участием карбоангидразы II ионы водорода посредством водородной помпы поступают в костную ткань, обеспечивая необходимое окружение для действия лизосомальных ферментов, протеолизирующих костный матрикс. Первоначально остеокласт образует лакуну и начинает продвигаться по костной поверхности. Процесс резорбции обычно начинается в момент прекращения движения.

ПТГ, как и l,25(OH)2D3, активируют остеокласты, резорбирующие кость поверхностно (пятнистая резорбция) или в глубине костной ткани (лакунарная резорбция). Резорбтивные полости заполняются остеобластами, однако синтезируемый ими коллаген располагается не параллельно поверхности трабекул, а повторяет очертания полости (эндостальный фиброз). Нарушается ламеллярная структура матрикса кости, что в конечном итоге приводит к образованию неупорядоченной кости (woven bone) и неупорядоченного остеоида (woven osteoid). Последний может избыточно минерализоваться и в отсутствие метаболитов витамина D3, что объясняет парадоксальный факт обнаружения у больных с выраженной ренальной остеодистрофией нормального содержания общего кальция тела.

Стимулируют активность остеокластов наряду с ПТГ и l,25(OH)2D3 интерлейкины, лимфотоксин, фактор некроза опухоли, остеокластопоэтический фактор, витамин А, трансформирующий фактор роста альфа, простагландины, лейкотриены, в то время как кальцитонин, у-интерфрон, нейтральные фосфаты, глюкокортикоиды и т.д. обладают противоположным эффектом. Усиление остеокластической резорбции костной ткани наблюдается у женщин в менопаузальном периоде из-за дефицита эстрогенов.

Степень гиперплазии ПЩЖ не только обусловливают методы (хирургические, лекарственные) коррекции у больных уремией вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), но и предопределяет механизмы туморогенеза, который является прямым показанием к хирургическому вмешательству.

Согласно Y. Tominaga, увеличение объема ПЩЖ изначально обусловлено диффузным поликлональным ростом, сменяющимся нодулярной гиперплазией, трансформирующейся в моноклональную неоплазму. В этой трансформации не последнюю роль играет уменьшение продукции кальцитриола, угнетающего гиперплазию клеток ПЩЖ. Во всяком случае число рецепторов в участках нодулярной гиперплазии существенно меньше, чем в зонах диффузной гиперплазии.

Клинический опыт свидетельствует, что при увеличении диаметра ПЩЖ более 0,5 см возможности лекарственного подавления активности ПЩЖ ограничены.

Умеренный и выраженный ВГПТ являются метаболически активным вариантом (I тип) ренальной остеодистрофии (РОД).

Катаболический вариант РОД (II тип) представлен остеомаляцией и адинамическим заболеванием скелета (АЗС). Остеомаляция характеризуется присутствием пластов неминерализованного остеоида и достаточного количества остеобластов, хотя процессы ремоделирования костной ткани резко замедлены. При АЗС в костной ткани отсутствуют остеобласты, остеокласты, остеоид, полностью прекращается ремоделирование костной ткани. Смешанная форма РОД (III тип) является сочетанием гиперпаратиреоза и остеомаляции.

Максимальной выраженности ВГПТ достигает у больных, длительно находящихся на гемодиализе, в то время как первые признаки остеомаляции появляются уже на ранних стадиях ХПН и достигают клинической выраженности при прогредиентном ее течении.

Основным проявлением остеомаляции служит задержка минерализации остеоида. В норме остеобласты продуцируют в день слой остеоида толщиной 1 мкм, который спустя 10 дней подвергается минерализации. Поэтому обнаружение пласта остеоида свыше 10 мкм свидетельствует о задержке минерализации. С практической точки зрения важно помнить, что о наличии дефекта минерализации можно судить только при сохранении ламеллярной структуры костной ткани, поскольку в случае неупорядоченного остеоида четкий фронт минерализации отсутствует. После субтотальной паратиреоидэктомии исчезновение кальцифицированного остеоида с неупорядоченной структурой усугубляет остеомаляцию. Таким образом, картина преобладания остеомаляции или фиброзного остеоида по крайней мере частично определяется наличием или отсутствием минерализованного остеоида.

Во время гемодиализа дополнительное неблагоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме больных алюминия.

Последний попадает в организм при приеме содержащих алюминий гелей, назначаемых больным для контроля гиперфосфатемии, антацидов, некоторых парентерально применяемых растворов, например альбумина, и при использовании для приготовления диализирующего раствора неочищенной от алюминия водопроводной воды.

Попадание в организм алюминия с водопроводной водой — основная причина гипералюминемии у больных, находящихся на гемодиализе, однако нередко тяжелые осложнения, связанные с накоплением алюминия в тканях (поражение скелета, энцефалопатия, анемия), могут быть следствием только пероральной нагрузки.

Пероральная нагрузка, обусловленная приемом содержащих алюминий гелей, — основной путь поступления алюминия у больных с предтерминальной ХПН и основная причина развития у них костной патологии, как и у лиц с нормальной функцией почек, находящихся на парентеральном питании. Усиливают всасывание алюминия соединения цитрата путем повышения растворимости алюминия и пара-целлюлярного пути абсорбции.

Гистологически у больных с поражением скелета вследствие интоксикации алюминием отложения последнего обнаруживаются вдоль уменьшенного в размерах фронта минерализации остеоида, препятствуя отложению солей кальция в остеоид, причем выраженность остеомаляции тесно коррелирует с содержанием алюминия в костной ткани. В местах отложения алюминия, образующего структуры величиной от 20 до 100 нм, практически полностью отсутствуют активные остеобласты, а в выстилающих поверхность кости фибробластоподобных клетках не выявляется эндоплазматический ретикулум. Костная ткань выглядит неактивной и практически не воспринимает тетрациклиновую метку, что свидетельствует о резком замедлении процессов ремоделирования (новообразования) костной ткани. У некоторых больных остеомалятическое поражение костной ткани носит очаговый характер, однако в большинстве случаев эти очаговые «апластические» изменения со временем трансформируются в генерализованную форму остеомаляции и нередко персистируют без изменений в течение ряда лет. АЗС может развиваться и в отсутствие накопления алюминия в костной ткани.

У части больных массивные отложения алюминия в трабекулярной кости сочетаются с признаками фиброзного остеита и с нормальной или увеличенной скоростью новообразования костной ткани. Однако и в этих случаях дальнейшая аккумуляция алюминия приводит в конечном итоге к развитию остеомаляции.

Механизм, посредством которого алюминий индуцирует остеомалятические изменения, окончательно не расшифрован. Однако проведенные с культурой костной ткани исследования показали, что алюминий через гидроксильную группу формирует с цитратом металлоцитратный комплекс, препятствующий росту кристаллов фосфата кальция и угнетающий минерализацию остеоида. Аналогичными свойствами обладают железо и бериллий, сочетающие поливалентность с небольшим молекулярным радиусом.

Алюминий в концентрации 54—135 мкг/л, которая нередко наблюдается в сыворотке крови больных, находящихся на гемодиализе, и без цитрата способен ингибировать рост кристаллов фосфата кальция, однако ингибирующая активность металлоцитратного комплекса, который откладывается на поверхности кристаллов, во много раз выше.

Основными клиническими симптомами РОД являются боль в костях и мышечная слабость. При преобладании остеомаляции недостаточное обызвествление большой массы остеоида ведет к размягчению костей, развитию деформаций и патологических переломов. У лиц молодого возраста при остеомаляции замедляется рост, развиваются кифоз, кифосколиоз, деформация костей таза и конечностей вследствие перестройки метафизарных зон трубчатых костей. У взрослых деформации костей встречаются реже, но более выражен болевой синдром.

При рентгенологическом исследовании у детей и подростков отмечается расширение метаэпифизарной зоны провизорной кальцификации, наиболее заметное в области интенсивного роста (дистальный метафиз бедренных костей).

Типичными для остеомаляции являются зоны Лоозера — симметричные участки просветления кости, локализующиеся в местах максимальной механической нагрузки — в лонных и седалищных костях, медиальном крае шейки бедра, малом вертеле, ключице. Эти псевдопереломы наблюдаются также в ребрах и длинных трубчатых костях. Клинически картина остеомаляции, связанной с интоксикацией алюминием, не отличается от классической, однако в противоположность последней практически никогда не сопровождается признаками гипокальциемии; уровень в крови ПТГ, как правило, не повышен, активность щелочной фосфатазы находится в пределах нормы.

Наиболее ранним рентгенологическим признаком ренального гиперпаратиреоза считают субпериостальные эрозии, обычно развивающиеся на лучевой стороне средней фаланги II и III пальцев правой руки. Первоначально неровности костного края с трудом отличаются от нормального варианта. В последующем они усугубляются, появляются на противоположной (локтевой) стороне фаланги, распространяются на дистально и проксимально примыкающие фаланги. В далеко зашедших случаях корковый слой может полностью исчезнуть, а эрозивный процесс углубиться на половину толщины фаланги.

Остеоид защищает минерализованную кость от действия остеокластов, но непостоянно откладывается вдоль периостальной поверхности; поэтому субпериостальная область — наиболее часто встречающееся место эрозирования.

Другие типичные места локализации эрозии — латеральный конец ключицы, сакроилеальное сочленение, лонное сращение, задневерхний край ребер, переднемедиальный край большеберцовой кости, большой и малый вертелы бедра.

Субпериостальные эрозии характеризуются потерей компактности коркового слоя, полями субкортикальной рарефикации кости и иногда сочетаются с кистовидной дегенерацией. У больных с фиброзным оститом часто наблюдаются переломы ребер, шейки бедра, например, во время судорожного припадка, компрессия позвонков и т.д.

При остеосклерозе первоначально отмечается утолщение отдельных трабекул, но в дальнейшем границы отдельных трабекул сливаются, образуя рентгенологически плотную однородную поверхность. Участки остеосклероза встречаются в позвоночнике, костях таза, ребрах, скуловых и длинных костях конечностей. В позвоночнике уплотненные участки верхней и нижней поверхностей каждого позвонка, чередующиеся с разреженными участками в телах позвонков, создают своеобразную картину «полосатого» позвоночного столба.

Истинный остеопороз у больных уремией, не получающих лечения гемодиализом, встречается редко. У больных, находящихся на лечении гемодиализом, часто возникают изменения, напоминающие остеопороз: истончение кортикального слоя, исчезновение трабекул, юкстаартикулярная рарефикация.

При вторичном гиперпаратиреозе чаще, чем при остеомаляции, наблюдаются отложения фосфорно-кислых солей кальция в мягких тканях, в различных органах, стенках сосудов. Предрасполагают к выпадению солей увеличение содержания фосфора в сыворотке крови больных, когда произведение концентраций CaxP в сыворотке крови превышает 70, а также гипермагнезиемия, алкалоз, развивающиеся во время гемодиализа, локальное повреждение тканей.

S. Contiguglia и соавт. показали, что кальцификаты мягких тканей и сосудов состоят из кристаллов гидрооксиапатита, тогда как в мышцах, сердце и легких обычно находят аморфные микрокристаллы кальция, магния и фосфора. Различный состав кальцификатов, возможно, обусловлен местными тканевыми факторами, в частности концентрацией водородных ионов, некоторых электролитов. Выпадение кристаллов гидроксиапатита сопровождается выраженной фиброзной реакцией, в то время как аморфные кристаллы кальция, магния и фосфора не вызывают ее.

В периферических сосудах кальцификаты обнаруживаются преимущественно в медиальной оболочке в отличие от атеросклеротических изменений, локализующихся в интиме. Чаще всего кальцификации подвергаются лучевая, локтевая артерии, сосуды голени, свода стопы и кисти.

L.Jacobs и соавт. наблюдали 63-летнего больного, у которого кальцификация достигла такой степени, что сосуды конечностей было невозможно пережать манжеткой при измерении АД. Вследствие этого у больного ошибочно была диагностирована высокая гипертензия (систолическое давление свыше 300 мм рт. ст.), хотя при подключении манометра непосредственно к фистуле АД не превышало 80 мм рт. ст. Н. Rosen и соавт. (1972) описали развитие гангрены у больного на фоне кальцификации артерий нижней конечности.

Кальцификация сосудов может создавать дополнительные трудности при пересадке почки. Артериальные кальцификаты медленно рассасываются после субтотальной паратиреоидэктомии и у больных с хорошо функционирующим трансплантатом.

Кальцификаты в легких или мышце сердца обычно не выявляются при рентгенологическом исследовании, но в ряде случаев могут вызывать тяжелые и даже смертельные осложнения. Так, R. Henderson и соавт. (1971) описали больного 27 лет с ХПН, умершего от нарушения ритма сердца, у которого кальцификаты при вскрытии обнаружены в проводящей системе миокарда. К. Devacaanthan и соавт. наблюдали массивную кальцификацию легких у 35-летнего больного, сопровождавшуюся выраженной дыхательной недостаточностью. Два случая кальцификации легких у больных, находящихся на гемодиализе, описаны Г.П. Кулаковым и соавт.

Отложения фосфорно-кальциевых солей в коже вызывают сильнейший зуд, который исчезает только после паратиреоидэктомии. Депозиты солей кальция в конъюнктиве и роговице на фоне сопутствующего воспаления обусловливают появление картины «красных глаз», впервые описанной G. Berlyne.

Отложение солей кальция около суставов может вызывать ограничение их подвижности и сопровождаться тендовагинитом. Чаще всего кальциевые депозиты обнаруживаются вокруг суставов фаланг, предплечья, в области лопаток, локтя и т.д. Помимо фосфорнокислых солей кальция, в околосуставных тканях могут откладываться кристаллы мочевой кислоты (вторичная подагра) и пирофосфата кальция (псевдоподагра), что сочетается с хондрокальцинозом. Псевдоподагра диагностируется на основании обнаружения в синовиальных клетках включений пирофосфата и чаще, чем предполагали, встречается при ХПН. М. Eliman и соавт. обнаружили псевдоподагру у 3 из 82 больных, лечившихся гемодиализом, причем все больные были старше 60 лет.

Выше были приведены данные о неблагоприятном воздействии алюминия на скелет и другие органы больных с уремией.

Признаками Al-интоксикации считается повышение концентрации алюминия в сыворотке более 68 мкг/л (2,3 мкмоль/л), особенно в сочетании с клиническими проявлениями поражений скелета (дефект минерализации), ЦНС (деменция), системы крови (микроцитарная анемия).

Исследование содержания алюминия в сыворотке следует проводить больным не менее 2 раз в год, а при уровне свыше 60 мкг/л — чаще. Степень выявляемой гипералюминиемии следует интерпретировать с учетом запасов железа, которое находится в реципрокном отношении к содержанию алюминия в организме. При концентрации алюминия в сыворотке более 60 мкг/л и уровне ферритина более 100 мкг/л для подтверждения перегрузки алюминием проводят тест с ДФА (5 мкг/кг внутривенно в течение 60 мин в последний час процедуры гемодиализа). Тест считается положительным, если уровень алюминия в сыворотке перед последующим гемодиализом превысит 150 мкг/л, однако отрицательные результаты теста не исключают А1-интоксикацию.

При подтверждении избытка алюминия в организме проводят лечение ДФА в той же дозе 1 раз в неделю в течение 3 мес и после месячного перерыва тест повторяют. Лечение прекращают, когда содержание алюминия в 2 контрольных пробах не превышает 75 мкг/л. Такая схема применения ДФА эффективна и безопасна у больных с исходным уровнем алюминия менее 300 мкг/л. При более высоких его значениях ДФА рекомендуют вводить за 5 ч до начала процедуры гемодиализа, чтобы уменьшить время экспозиции высокой концентрации алюминия.

Проведенные исследования по кинетике алюминия у больных во время процедур гемодиализа показали, что в плазме крови алюминий на 75—80 % связан с белками, в основном с трансферрином и альбумином, и его перенос из диализирующего раствора в плазму и в обратном направлении, как и кальция, обусловлен не различным содержанием алюминия в крови и диализате, а градиентом концентрации между несвязанным с белком (ультра-фильтруемым) алюминием плазмы и алюминием диализирующего раствора.

Понятно, что в случае использования диализирующего раствора с повышенным содержанием алюминия его перенос всегда будет происходить из диализата в плазму. С учетом этого в ряде стран существует законодательство, запрещающее использование неочищенной водопроводной воды для приготовления диализирующего раствора. Наиболее жесткий стандарт к водопроводной воде существует в США.

У всех больных следует проводить профилактику Al-интоксикации (очистка воды обратным осмосом, отказ от использования содержащих алюминий фосфатных гелей, соков, содержащих цитраты, усиливающих абсорбцию алюминия в желудочно-кишечном тракте, и т.д.). Профилактика должна быть особенно скрупулезной у детей, у больных диабетом, пациентов после паратиреоидэктомии, у реципиентов почки, вернувшихся после нефрэктомии трансплантата на диализ, у больных с дефицитом железа и получающих рчЭРП. Следует учитывать, что даже минимальная концентрация алюминия в диализирующем растворе (5 мкг/л) приводит к положительному балансу алюминия и его медленному накоплению в организме больных, о чем свидетельствуют приведенные на рис. 4.1 данные. Недавно было установлено, что кремний уменьшает биодоступность алюминия и при мультицентровом исследовании в ряде диализных отделений выявлена обратная зависимость между содержанием в крови алюминия и кремния, однако вряд ли целесообразно предупреждать Al-интоксикацию увеличением кремния в диализирующем растворе.

Помимо общепринятых клинических и рентгенологических методов, диагностика РОД основана на применении ряда специальных инструментальных и лабораторных методов, а также морфологического исследования костной ткани.

При сцинтиграфии скелета 90mTc накапливается в участках с высокой метаболической активностью, и применение этого метода имеет решающее значение для выявления костных метастазов, однако динамика накопления может косвенно свидетельствовать об эффективности супрессии ВГПТ.

Надежным диагностическим критерием ВГПТ является повышение в сыворотке концентрации ПТГ, интактной его молекулы или ее средней части, в то время как определение СООН-терминального фрагмента не имеет большого значения, поскольку его клиренс у больных с нарушенной функцией почек снижается. Об усилении метаболизма костной ткани, свойственного ВГПТ, свидетельствует повышение в сыворотке активности щелочной фосфатазы, особенно ее костного изофермента, продуцируемого остеобластами. Об этом же свидетельствует повышенный уровень в крови остеокальцина, формирующего около 1 % органического матрикса кости и экспрессируемого остеобластами под контролем l,25(OH)2D3. N-и С-пропептиды коллагена I типа также повышаются до высоких значений в ситуациях, когда происходит формирование костной ткани, однако динамика их значений крайне слабо коррелирует с морфологическими изменениями костной ткани. Более информативным считается определение карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP).

Маркерами резорбции костной ткани являются повышение экскреции с мочой гидроксипролииа (лучше гликозилированного гидроксилизина), пиридинолинов (пиридолина и дезоксипиринолина), а также карбокситерминального телопептида коллагена I типа (ICTP), представляющего продукт деградации коллагена. В сыворотке таким показателем является резистентная к тартрату кислая фосфатаза, дефосфорилирующая матричный белок остеопонтин.

Ниже представлены современные биохимические маркеры ремоделирования костной ткани.

Сывороточные маркеры, продуцируемые остеобластами (ремоделирование):

• пропептиды коллагена I типа:

— С-пропептид (PICP),

— N-пропептид;

• остеокальцин;

• щелочная фосфатаза;

Маркеры, продуцируемые остеокластами (резорбция):

• моча:

— гидроксипролин,

— гидроксилизин гликозилированный,

— пиридинолины и дезоксипиридинолины;

• сыворотка:

— тартрат-резистентная щелочная фосфатаза,

— карбокситерминальный телопептид коллагена I типа (ICTP).

Однако даже тщательное совокупное определение упомянутых маркеров далеко не всегда позволяет идентифицировать морфологический вариант РОД и окончательный диагноз устанавливается только после морфологического исследования биоптата костной ткани.

Предупреждение и лечение различных форм поражения скелета при уремии остается далеко не решенной проблемой. Уже на ранних стадиях ХПН (КФ от 65 до 55 мл/мин), несмотря на нормальное содержание общего кальция и l,25(OH)2D3 в крови, уровень Ca2+ снижен, что стимулирует секрецию ПТГ, усугубляемую гиперфосфатемией. Поэтому контроль гиперфосфатемии в этих условиях не только тормозит секрецию ПТГ, но реципрокно увеличивает кальций сыворотки за счет улучшения его всасывания в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, мониторирование фосфатемии у больных даже с незначительным снижением КФ нормализует фосфорно-кальциевый обмен и предупреждает развитие вторичного гиперпаратиреоза. Ограничивать поступление фосфата необходимо даже в тех случаях, когда его содержание в крови не повышено, благодаря чему удается снизить внутриклеточный уровень фосфата.

Богаты фосфором мясо (особенно печень, сердце), рыба, твердые и плавленые сыры, яичный белок, сосиски, хлеб грубого помола, овсяная крупа, дрожжи, выпечка, пищевые добавки, что необходимо учитывать при составлении диеты.

Помимо ограничения поступления фосфата с пищей, больным, как правило, назначают различные гели, связывающие фосфаты в кишечнике, препятствуя их абсорбции. К таким веществам относятся соли алюминия [А12(СО)3)3, Al(OH)3]; соли кальция: алгинат, ацетат, карбонат, цитрат, глюконат, кетоглутарат, кетовалин; карбонат и гидроокись магния [MgCO и Mg(OH)2].

Понятно, что применение солей алюминия из-за возможного их накопления в организме больных нежелательно. Кальция цитрат способен усиливать абсорбцию алюминия в желудочно-кишечном тракте, прием солей магния нередко осложняется диареей и гипермагниемией, угнетающей минерализацию остеоида. Таким образом, для коррекции гиперфосфатемии чаще всего используются карбонат и ацетат кальция. В 1 г ацетата кальция содержится 0,25 г элементарного Ca2+, а в 1 г карбоната кальция — 0,4 г Ca2+, однако в силу лучшей растворимости ацетата снижение содержания фосфата сыворотки на одинаковую величину вызывают 1,5 г ацетата и 3,5 г карбоната кальция, что позволяет потреблять заметно меньше кальция ацетата без ущерба для окончательного результата. Это в свою очередь существенно уменьшает частоту гиперкальциемии, которая встречается у 61,5 % больных на фоне приема кальция карбоната и только у 15,1 % пациентов, получающих кальция ацетат.

Поскольку больше всего фосфатов содержится в мясе и рыбе, легко подсчитать, что при потреблении 0,8—0,6 и 0,3 г белка на 1 кг массы тела больные с додиализной ХПН получают в среднем 800—450 и 250 мг/сут фосфата. В этих условиях назначение больным 0,5—1 г/сут кальция карбоната в сочетании с небольшими дозами кальцитриола (0,25 мкг/сут) может обеспечить нормальный уровень фосфата и кальция в крови.

Больным, находящимся на гемодиализе, обычно рекомендуют повышенное потребление белка (1,35—1,5 г/сут). Даже если в кишечнике всасывается только 50—55 % потребленного с продуктами фосфата, то ежедневно необходимо элиминировать 450—600 мг этого элемента. Однако при самом оптимальном варианте элиминирования расчетное ежесуточное выведение колеблется от 252 (во время гемодиализа) до 309 мг/сут (при гемофильтрации). Около 300 мг фосфата в сутки элиминируется у больных на ПАПД. Таким образом, ни одна из заместительных процедур фактически не обеспечивает должной элиминации фосфата. Все это предопределяет необходимость применения фосфатсвязывающих гелей. При стандартной белковой нагрузке и содержании кальция в диализирующем растворе от 1,625 до 1,7 ммоль/л считалось необходимым назначать больным кальция карбонат в средней дозе 9—10 г/сут или комбинацию 10 г кальция карбоната и 5 г гидроокиси алюминия. В этом случае гидроокись алюминия являлась «платой» за предупреждение гиперкальциемии, особенно у больных, у которых доза 10 г карбоната кальция оказывалась недостаточной.

Широкое использование метаболитов витамина D3 для лечения РОД, усиливающих абсорбцию кальция и фосфата, привело к идее применять у больных, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, низкокальциевый диализат (1,25 ммоль/л), избегая перегрузки кальцием. При перитонеальном диализе такой подход оказался достаточно удачным, поскольку оживлял активность ПТГ у большинства больных, у которых преобладающей формой РОД было АЗС. В то же время у больных на гемодиализе индуцированная гипокальциемия в ряде случаев аггравировала ВГПТ.

В настоящее время проходят клинические испытания не содержащие алюминия и кальция гели, связывающие фосфаты, состоящие из поли[иллиламин гидрохлорида] — Rena Gel, неабсорбтивных полимеров хлоралгидрата лантана, циконила хлорида, с помощью которых уже в скором будущем, как считают, будет решена проблема контроля гиперфосфатемии без отрицательного влияния на ПЩЖ и нутритивный статус больных.

Предупреждение и лечение РОД следует проводить уже на ранних стадиях ХПН. Если назначением препаратов кальция и контролем гиперфосфатемии не удается достичь нормализации фосфорно-кальциевого обмена, уместно добавление небольших доз l,25(OH)2D3 (0,25 мкг/сут) в сочетании с 3 г кальция карбоната. Такая сочетанная терапия, по данным P.Fornier и соавт., улучшает состояние скелета, не вызывая ухудшения функции почек. Ранее метаболиты витамина D3 избегали назначать больным с додиализной ХПН.

При пероральном назначении препаратов кальция следует учитывать, что они абсорбируются в желудочно-кишечном тракте на 25— 45 % от принятого количества, в то время как натрий, фосфор и калий абсорбируются полностью. Максимальная скорость абсорбции кальция наблюдается у человека и животных в двенадцатиперстной кишке, однако в силу быстрого пассажа пищи через дуоденум основная часть кальция всасывается в тонкой кишке. Усиливают абсорбцию кальция лактоза, лизин, аргинин, триптофан, угнетают глюкокортико-иды, тормозящие конверсию 25(OH)D3 в l,25(OH),D3, оксалаты и фитаты, образующие с кальцием нерастворимые комплексы. Это также важно помнить урологам, пытающимся профилактировать образование оксалатно-кальциевых камней. Ограничение потребления кальция у таких больных усиливает абсорбцию оксалата, индуцируя гипероксалурию. По этой же причине больным оксалатно-кальциевым литиазом ограничивают потребление жира, так как он реагирует с кальцием в кишечнике, препятствуя его взаимодействию с оксалатами.

У больных на гемодиализе с умеренно выраженным ВГПТ используют более высокие дозы 1,25(ОН)2O3-кальцитриола (0,5—1 мкг/сут), подавляющие секрецию ПТГ, повышающие абсорбцию кальция в кишечнике, восстанавливающие мышечную силу. Лечение обычно длится не менее 4—6 мес. Дополнительно назначают препараты кальция, чтобы поддержать его концентрацию в сыворотке на уровне 10—10,5 мг/дл, и фосфатсвязывающие гели.

Вместо монотонного ежедневного приема препарата практикуют его пероральные пульсы (4 мкг дважды в неделю). Такой подход обеспечивает равноценную с ежедневным приемом супрессию продукции ПТГ (в среднем на 50— 60 %), урежая эпизоды гиперкальциемии.

Абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте под влиянием кальцитриола меньше в ночное время, чем утром. Поэтому ночной прием препарата почти вдвое уменьшает частоту гиперкальциемии у получающих кальцитриол больных. Тяжесть гиперкальциемии меньше при дневном приеме кальцитриола, чем при утреннем.

Внутривенное введение кальцитриола первоначально использовалось у больных, плохо переносивших пероральную терапию, однако в последующем оказалось, что внутривенное введение препарата (0,5—4 мкг 3 раза в неделю) не влияет на всасывание кальция в кишечнике, уменьшая тем самым эпизоды гиперкальциемии, а создаваемый высокий уровень препарата в крови вызывает более выраженное подавление (на 70 %) секреции ПТГ. Меньшие дозы кальцитриола (1—2,5 мкг 3 раза в неделю) оказывают более мягкий эффект в плане коррекции кальциемии, супрессии ВГПТ, стимуляции остеобластов. Однако уменьшение эпизодов гиперкальциемии на фоне внутривенного введения кальцитриола не избавляет от гиперфосфатемии, которая, по данным M.Gallieni и соавт., наблюдается у 60 % гемодиализных больных, получавших внутривенно кальцитриол по 0,015 мкг/кг в течение 4 мес. В целом вводимая доза кальцитриола зависит от исходной выраженности ВГПТ и подлежит коррекции в зависимости от оказываемого эффекта.

Начинать лечение кальцитриолом необходимо уже на начальных стадиях развития ВГПТ, когда еще не возникла гиперплазия ткани ПЩЖ, как правило, плохо поддающаяся обратному развитию. Нодулярно гиперплазированная ткань ПЩЖ обеднена кальцитриоловыми рецепторами, и необходим более высокий уровень кальциемии, чтобы подавить секрецию этой тканью ПТГ. В табл. 4.1 приводятся рекомендуемые дозы кальцитриола в зависимости от тяжести ВГПТ.

Как видно из табл. 4.1, возможна попытка лечения больных даже с тяжелыми формами ВГПТ, однако она должна проводиться максимально возможными дозами кальцитриола с тщательным контролем содержания в сыворотке Ca, P и особенно произведения CaxP, которое не должно превышать 70 из-за опасности усиления метастатической кальцификации.

Поскольку у больных, получающих большие дозы кальцитриола, для контроля гиперфосфатемии приходится назначать большие дозы карбоната или ацетата кальция, концентрацию кальция в диализирующем растворе снижают до 2,5 мэкв/л. Чтобы добиться ощутимых результатов снижения массы ПЩЖ и продукции ПТГ, лечение нередко приходится проводить в течение многих месяцев.

В настоящее время проходят клинические испытания аналоги кальцитриола — 22-оксакальцитриол, кальципотриол (Dovonex) и 19-Nor-1,25(OH)2D3, обладающие менее выраженным кальциемическим эффектом при сохранении антипролиферативного и других механизмов влияния на ВГПТ и поэтому более безопасные в клинической практике.

В случае, когда секреция ПТГ остается не-подавляемой, приходится прибегать к ларатиреоидэктомии. Абсолютными показаниями к паратиреоидэктомии являются неуспех терапии кальцитриолом, кожные некрозы из-за кальцификации мелких сосудов кожи, нестерпимый кожный зуд.

Обычно во время операции удаляли 3 из 4 предварительно визуализированных с помощью компьютерной томографии, радиоизотопных или ультразвуковых методов ПГЦЖ, а иногда приходилось удалять и часть оставшейся железы.

В настоящее время обычно прибегают к тотальной паратиреоидэктомии, подсаживая удаленную железу или ее часть на предплечье или в m. sternocleidomastoideus, однако частота рецидивов ВГПТ и в этом случае остается достаточно высокой.

D. Lieu и соавт. недавно описали опухолевидное образование на шее у молодой женщины, обусловленное ростом клеток ПЩЖ, подсаженных в грудиноключично-сосцевидную мышцу.

При выявлении аденомы в одной из ПЩЖ иногда бывает достаточным введение под УЗ-контролем этанола или других склерозирующих веществ в ткань аденомы.

Немедленно после операции у больных резко снижается содержание в крови ПТГ и кальция, что в ряде случаев сопровождается тетанией. Для предупреждения гипокальциемии в послеоперационном периоде назначают (до 4—6 г элементарного кальция), l,25(OH)2D3 (до 2 мкг/сут), проводят гемодиализ; при повышении содержания кальция (до 2 ммоль/л) стремятся избегать резких изменений pH крови во время процедур гемодиализа, поскольку алкалоз способствует судорожному припадку.

Вскоре после удаления ПЩЖ исчезают кожный зуд, боль в костях, увеличивается мышечная сила. В крови снижается концентрация фосфора, что требует уменьшения дозы фосфатсвязывающих препаратов, поскольку сниженное содержание фосфора замедляет реминерализацию скелета. Позднее падает активность КЩФ, а через 3—4 мес уменьшаются субпериостальные эрозии и примерно у 60 % больных кальцификаты в мягких тканях. В мелких артериях интенсивность отложений кальция даже может увеличиваться.

Уменьшению очагов эктопической кальцификации способствует бифосфонат натрия — синтетический аналог пирофосфата, который можно назначать и больным, не подлежащим паратиреоидэктомии. У части больных после операции развивается остеомаляция, у некоторых, как упоминалось, бывают рецидивы гиперпаратиреоза, что требует или повторной операции для удаления добавочных паращито-видных желез, или сокращения размера эктопически пересаженной ткани. Описаны случаи инфильтративного роста трансплантированных на предплечье ПЩЖ.

В первые недели и месяцы после трансплантации почки у 60—70 % реципиентов, несмотря на хорошую функцию трансплантата, вследствие недостаточной инволюции паращитовидных желез сохраняются признаки ВГПТ, причем у 20 % больных отмечается непропорциональная гиперсекреция ПТГ, хотя в крови нормализуется содержание ионизированного кальция.

Обычно у реципиентов почечного трансплантата гиперкальциемия редко достигает высоких значений, однако в редких случаях при неудовлетворительной коррекции гиперпаратиреоза во время лечения гемодиализом гиперкальциемия становится клинически значимой, и у больных могут развиваться ишемические некрозы кожи, для лечения которых необходима экстренная паратиреоидэктомия.

Постоянная (в течение одного года и более) гиперкальциемия у реципиентов почечного трансплантата чаще всего связана с третичным (автономным) гиперпаратиреозом, требующим паратиреоидэктомии, а иногда носит паранеопластический характер вследствие развития новообразований на фоне иммуносупрессивной терапии.

При развитии гиперкальциемии независимо от происхождения необходима ее настойчивая коррекция из-за отрицательного влияния на функцию трансплантата.

В России препараты кальцитриола как для перорального, так и для внутривенного введения отсутствуют, однако сходный с кальцитриолом эффект оказывает отечественный препарат оксидевит (1a(OH)D3), имеющий гидроксильную группу в первом положении и не нуждающийся в гидроксилировании в ткани почек. Превращаясь в печени в la,25(OH)2D3, оксидевит оказывает при ВГПТ действие, аналогичное кальцитриолу. Препарат в дозе от 0,5 до 2 мкг/сут назначают больным на длительный срок, контролируя те же параметры, что и при лечении кальцитриолом.

Как свидетельствуют наши данные, на фоне приема оксидевита в крови увеличивается содержание кальция и фосфора, а концентрация иПТГ и активность костного изофермента щелочной фосфатазы снижаются.

Препарат можно назначать перорально постоянно или в виде пульсов (0,5—3 мкг 3 раза в неделю) либо внутривенно.

Как и другие метаболиты витамина D3, оксидевит может индуцировать гиперкальциемию и, излечивая ВГПТ, более отчетливо проявлять остеомалятические изменения.

Альтернативный подход практикуется при лечении остеомаляции и особенно АЗС, которое в настоящее время диагностируется у 65 % больных, находящихся на перитонеальном диализе.

После устранения избытка алюминия из организма для лечения уремической остеомаляции, как и остеомаляции другого генеза, рекомендуются препараты кальция, кальцитриол и другие метаболиты витамина D3.

По данным I.Eastwood и соавт. и Н. Neelsen и соавт., у больных с преобладанием процессов остеомаляции снижено в сыворотке содержание 25(OH)D3. Поэтому небольшие дозы этого препарата рекомендуется использовать для профилактики данного осложнения. 25(OH)D3 является не только предшественником 1,25(OH)2D3, но может индуцировать экстраренальныи синтез 24,25(OH)2D3 — метаболита, способствующего поступлению кальция в скелет, и стимулировать активность почечной 1а-гидроксилазы. У бинефрэктомированных больных избыток 25(OH)2D3 приводит к повышению 1,25(OH)2D3 в сыворотке, что свидетельствует о возможности внепочечного образования этого метаболита. Некоторое повышение 25(OH)2D3 и 1,25(OH)2D. у больных, находящихся на гемодиализе, способен вызвать нифедипин.

Профилактика АЗС, более свойственного пожилому контингенту больных, получающих лечение диализом, основывается на предупреждении у них гиперкальциемии, включая иммобилизационную, а также за счет соответствия кальция диализата кальцию, содержащемуся в фосфатсвязывающих препаратах, использования умеренных доз метаболитов витамина D3. Снижая концентрацию кальция в диализирующем растворе, пытаются несколько оживить активность ПЩЖ, поддерживая содержание ПТГ в крови на уровне трех норм, что, как полагают, ускоряет ремоделирование костной ткани. Необходимо учитывать, что хотя АЗС в противоположность Al-остеомаляции не сопровождается выраженным болевым синдромом, но предрасполагает к патологическим переломам.