Иммунопатология болезней почек

23.01.2018
Первое убедительное доказательство участия иммунологических механизмов в повреждении почек было представлено в 1900 г. отечественным исследователем В.К. Линдеманом, вызвавшим у кроликов тяжелое поражение почек путем введения гетерологичной противопочечной сыворотки. В дальнейшем исследования были повторены Masugi, с именем которого обычно и связывается эта экспериментальная модель — «нефротоксический нефрит», вызываемый, как показано в настоящее время, антителами к специфическому антигену базальной мембраны почечного клубочка (БМК). В 1905 г. К. von Pirquet и R. Schick обратили внимание на латентный период между введением гетерологичных сывороток, применявшихся в то время для лечения инфекционных заболеваний, и развитием сывороточной болезни и предположили, что сывороточная болезнь имеет иммунную природу и в ее основе лежит взаимодействие антител с вводимым извне белком, в результате чего образуется «новый токсический агент», повреждающий ткани; через полвека — в 50—60-х годах — двумя группами исследователей, руководимыми F. Dixon и F. Germuth, которые изучали в эксперименте острую и хроническую сывороточную болезнь, была сформулирована концепция об ИК, образующихся в кровотоке и вызывающих повреждение тканей. В результате было признано, что экспериментальное повреждение почек происходит двумя основными механизмами, действием антител, вырабатываемых против антигенов БМК (анти-БМК-антитела), и влиянием ИК, сформированных в кровотоке (ЦИК).

Разработка метода иммунофлюоресцентной микроскопии тканей, а также широкое использование с 60-х годов диагностической пункционной биопсии почек позволили выделить два аналогичных иммунологических механизма развития гломерулонефрита у человека. Менее чем у 5 % больных в ткани почек выявляется непрерывное линейное отложение IgG вдоль стенок капилляров клубочков, соответствующее картине нефрита, вызываемого антителами к БМК. У 75—80 % больных обнаружено прерывистое или гранулярное отложение (часто вместе с СЗ-компонентом системы комплемента) на клубочковых мембранах и в мезангии; сходство этой картины с экспериментальной сывороточной болезнью позволило сделать вывод (впоследствии частично пересмотренный) о пассивном отложении ИК, сформированных в кровотоке. У 10—15 % больных иммунные депозиты не выявлялись.

Иммунопатологические механизмы ГH могут быть разделены на две основные группы. Первичные иммунные механизмы начинают повреждение клубочков, хотя сами редко вызывают значительное повреждение. Роль гуморальной иммунной системы известна уже почти столетие. Распознаны два основных механизма: локальное (in situ) взаимодействие антител с антигенами внутри клубочков и связывание антител с растворимыми антигенами в циркуляции и последующим отложением ИК внутри клубочков. В последнее десятилетие доказано, что клеточная иммунная система также может вызывать гломерулярное повреждение. Деление на гуморальные и клеточные механизмы повреждения является искусственным, так как клеточные и гуморальные иммунные механизмы часто взаимодействуют между собой.

Вторичные иммунные механизмы включают группу воспалительных медиаторов, которые активируются после первичной иммунной атаки и значительно расширяют и усиливают повреждение почечной ткани. Состав медиаторов частично меняется от одной экспериментальной модели к другой и обычно состоит из циркулирующих клеток крови (нейтрофилы, моноциты, тромбоциты) и активированных компонентов каскада комплемента. Собственные (резидентные) гломерулярные эндотелиальные, мезангиальные и эпителиальные клетки также могут активироваться и участвовать в воспалительном ответе. Многие вторичные медиаторы являются продуктами циркулирующих клеток или собственных клеток почечных клубочков и содержат цитокины и факторы роста, активные метаболиты кислорода, биоактивные липиды (фактор активации тромбоцитов, эйкозаноиды), протеазы и вазоактивные субстанции (эндотелии и эндотелиальный релаксирующий фактор).

Схематически в иммунном ответе можно выделить афферентную (иммунное распознавание, регуляция) и эфферентную (эффекторную) фазы. Эффекторная фаза иммунного ответа — сложная многокомпонентная реакция, развивающаяся в направлении преимущественно гуморальной или клеточной формы иммунного реагирования или вовлекающая оба пути одновременно. Гуморальный иммунитет включает в себя образование антител через В-лимфоциты (предшественники антителопродуцирующих клеток). Антитела различаются по структуре антигенсвязывающего участка молекул. Эти структурные различия играют роль антигенной детерминанты, называемой идиотипом, способной индуцировать антиидиотипические антитела, обладающие регуляторной функцией. Антитела специфически распознают и связывают антигены, присутствующие на клеточных мембранах или находящиеся в свободном состоянии в жидкостях организма. В результате объединения антигена с антителом образуется иммунный комплекс.

Термин «клеточно-опосредованный» иммунитет объединяет два типа реакций, которые зависят от Т-лимфоцитов: гиперчувствительностъ замедленного типа (ГЗТ) и повреждение цитотокси-ческими Т-клетками. Особыми формами клеточных реакций являются естественная цитотоксичностъ (естественные киллеры — ЕК-клетки) и антителозависимая клеточная цитотоксичность (К-клетки), представляющая собой мостик между гуморальной и клеточной формами иммунитета. Реакции ГЗТ возникают в иммунизированном организме при контакте небольшого числа сенсибилизированных Т-клеток с антигеном, находящимся на поверхности макрофага или других вспомогательных клеток. После контакта Т-клетки начинают образовывать и выделять неиммуноглобулиновые медиаторы (лимфокины), что ведет к развитию воспалительной реакции — образованию инфильтрата из мононук-леарных лейкоцитов (моноцитов-макрофагов и лимфоцитов). Повреждение ткани в этих реакциях связано с выбросом ферментов и других внутриклеточных продуктов клеток инфильтрата, а также с некоторыми лимфокинами. Реакции ГЗТ у мышей индуцируют Т-клетки подкласса Lyt 1 (хелперы/индукторы), у человека аналогичную функцию выполняют клетки подкласса CD4 и, возможно, CD8.

Для разрушения клетки-мишени цитотоксическим Т-лимфоцитом необходим тесный контакт между этими двумя клетками. У мышей цитотоксические Т-лимфоциты относятся к подклассу Lyt 2,3, у человека обычно имеют фенотип CD8. Мишенями для цитотоксических Т-лимфоцитов являются аллогенные клетки, клетки с измененными (вирусами, лекарствами) мембранами, клетки с опухолевыми антигенами и, возможно, нормальные клетки при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Гистологическая картина таких реакций мало изучена и предположительно представляет собой инфильтрат из лимфоцитов, находящихся в тесном контакте с паренхиматозными клетками-мишенями.

Иммунобиология клубочков: функциональная характеристика клеточных и внеклеточных компонентов. Периферическая часть гломерулярных капилляров и мезангий — главные отделы клубочка, наиболее часто подвергающиеся иммунному повреждению.

Нормальный мезангий содержит по меньшей мере две группы мезангиальных клеток: собственные гломерулярные, так называемые кон-трактильные мезангиальные клетки и заселяющие клубочки (резидентные) мононуклеарные фагоциты костномозгового происхождения. Контрактильные мезангиальные клетки, составляющие основную массу клеток мезангия, имеют много общих свойств с гладкомышечными клетками стенок кровеносных сосудов и, как полагают, играют важную роль в регуляции капиллярного кровотока и ультрафильтрации, а также обеспечивают физиологическое обновление и деградацию мезангиально-го матрикса. Резидентные мезангиальные макрофаги составляют 3—7 % всей популяции мезангиальных клеток, несут LC-антиген (общий лейкоцитарный антиген, присутствующий на мембранах клеток костномозгового происхождения — лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах); 35—70 % мезангиальних макрофагов имеют также Iа-антигены — продукты генов I области (у человека — DR) главного комплекса гистосовместимости, которые регулируют клеточные взаимодействия в иммунной системе, в частности между макрофагами, перерабатывающими антиген, и лимфоцитами. Мезангиальные макрофаги in vitro и in vivo фагоцитируют частички латекса, бактерии, агрегированный гамма-глобулин. Мезангиальные фагоциты, несущие Iа-антигены, в условиях in vitro представляют антигены T-лимфоцитам, специфически активируя их при условии генетического соответствия Iа-антигенов на макрофагах и Т-лимфоцитах. Указанные свойства мезангиальных фагоцитов позволили отнести их к гетерогенной группе тканевых макрофагов [включающей в себя купферовские клетки печени, клетки Лангерганса кожи, перитонеальные макрофаги и альвеолярные макрофаги легких, которые выполняют роль вспомогательных (акцессорных) клеток для Т-лимфоцитов].

Поскольку мезангий, видимо, обладает собственной автономной микроциркуляцией, предполагается, что даже небольшое число мезангиальных фагоцитов, выделяя биологически активные вещества, характерные для циркулирующих и тканевых моноцитов-макрофагов, может оказывать влияние на всю мезангиальную область. Присутствие в нормальных клубочках небольшого числа la-положительных мононуклеарных фагоцитов создает условия для локальной реализации в клубочках иммунных реакций и свидетельствует об активном участии гломерулярных клеток в иммуновоспалительных процессах.

Наконец, в нормальных условиях в мезангий на время проникают циркулирующие моноциты, способствующие физиологическому очищению мезангия (фагоцитирующие не прошедшие БМК крупные макромолекулы, в том числе ЦИК); завершив фагоцитоз, макрофаги полностью покидают мезангий, не вызывая какого-либо структурного или функционального повреждения клубочков почек.

Таким образом, в настоящее время накоплены факты о свойствах клеток клубочка, составляющих биологическую основу развития в клубочках клеточно-опосредованных иммунных реакций, позволяющие сформулировать представление о клубочке как об активном участнике иммуновоспалительных процессов.