Патогенез почечной гипертензии

23.01.2018
Заболевания почек могут быть причиной нарушений в регуляции АД и развития АГ путем различных механизмов, главными из которых являются:

• нарушения водно-электролитного баланса (задержка натрия и воды);

• активация прессорных гормональных систем;

• угнетение депрессорных гормональных систем.

При заболеваниях почек генез АГ редко можно связать с одним единственным механизмом ее развития. Как правило, имеет место сочетанное воздействие нескольких факторов на фоне одного ведущего.

Задержка натрия и воды. Непосредственные эффекты почечной задержки натрия можно представить следующим образом. Накопление натрия в организме приводит к развитию гиперволемии с последующим увеличением сердечного выброса (СВ). Одновременно увеличивается объем внеклеточной жидкости, повышается содержание натрия в сосудистой стенке, что приводит к ее набуханию и повышению чувствительности к прессорным влияниям вазоконстрикторных гормонов (ангиотензина, катехоламинов, вазопрессина, сосудосуживающих гормонов эндотелия). Повышение уровня внутрисосудистого натрия сопровождается одновременным накоплением ионов кальция в цитозоле, что создает основу высокого общего периферического сопротивления (ОПС) и общего почечного сосудистого сопротивления (ОПСС), т.е. задержка натрия и воды почками оказывает воздействие на оба фактора регуляции АД — на величину CB и величину ОПС и ОПСС.

При заболеваниях почек задержка натрия и воды в организме в первую очередь вызвана почечными причинами — снижением перфузии органа и нарушенной «обработкой» натрия в нефроне — снижением его фильтрации и усилением реабсорбции электролита по мере прохождения его через почечные канальцы. Причиной данных нарушений чаще всего является снижение массы действующих нефронов. Ее причинами в свою очередь могут быть следующие:

- развитие склеротических изменений в почках с запустеванием клубочков и замещением их соединительной тканью;

- острое воспаление почек (иммунное и инфекционное) с развитием интерстициального отека почки и сдавлением почечных клубочков с последующим уменьшением их фильтрующей поверхности и нарушением функции канальцев;

- врожденная гипоплазия почек;

- единственная почка — результат как врожденной патологии, так и приобретенной ситуации — нефрэктомии, в том числе у донора для трансплантации почки реципиенту.

В последние годы в числе причин задержки натрия в организме при заболеваниях почек указывают на повышенную секрецию гормона коры надпочечника — дигиталисоподобного вещества оуабаина. Подобное вещество выделяли ранее и из мозга. Оуабаин (или ингибитор Na-K-АТФазы) блокирует натриевый насос, посредством которого осуществляется перенос натрия из просвета нефрона в сосудистую стенку. В результате увеличивается выведение натрия каждым нефроном, но в цитозоле клеток возрастает концентрация кальция, так как нарушается Na/Ca обмен внутри клетки. Одновременно оуабаин потенцирует гормоны симпатической нервной системы, констрикторные гормоны эндотелия (эндотелии-1) с одновременным угнетением продукции эндотелием релак-сирующего гормона - NO, что приводит к резкому увеличению контрактильности гладкомышечных клеток сосудов и увеличению общего периферического сопротивления.

Свойственных эссенциальной гипертензии генетических повреждений мембранной проницаемости для электролитов (Na- Li, Na-H-ко-транспорт) у больных почечной артериальной гипертензией не выявляют.

Как указывалось ранее, снижение экскреции почками натрия и воды часто приводит к гиперволемии (увеличению объема циркулирующей крови — ОЦК). Этот механизм с ведущей ролью гипергидратации, гиперволемии и повышением сердечного выброса имеет основное значение в развитии гипертензии при остром гломерулонефрите, острой и хронической почечной недостаточности (особенно при лечении гемодиализом).

Активация прессорных гормональных систем. Прессорная система организма представлена:

• системой ренин — ангиотензин и тесно связанным с ней гормоном коры надпочечников альдостероном, которые вместе составляют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему;

• симпатоадреналовой системой;

• прессорными гормонами эндотелия и тромбоцитов.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Роль PAAC в патогенезе почечной гипертензии изучена достаточно хорошо. Активация этой системы приводит к повышению АД за счет возрастания ОЦК и увеличения активности других вазоконстрикторных факторов.

Основными компонентами ренин-ангиотензиновой системы (РАС) являются ферменты ренин и ангиотензинпревращающий фермент (АПФ — он же кининаза II) и гормоны — ангиотензин I, II и III.

Ренин образуется в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) клубочков почек. Стимулами для повышенной секреции ренина являются падение давления в артериальной системе почек (кровопотеря, шок), гиповолемия, дефицит натрия в пище, прием мочегонных препаратов. Под действием ренина из вырабатываемого в печени ангиотензиногена образуется гормон ангиотензин I, переходящий под влиянием находящегося в легких, почках и плазме АПФ в ангиотензин II — одно из самых сильных известных прессорных веществ. Ангиотензин II вызывает системный и локально-почечный спазм артериол с повышением как ОПС, так и сопротивления сосудов почки; вызывает усиление реабсорбции натрия, действуя непосредственно на почечные канальцы и усиливая секрецию альдостерона; увеличивает гипертрофию почечных структур и усиливает протеинурию. Ангиотензин III является метаболитом ангиотензина II. Он обладает слабо выраженным прессорным эффектом, но в значительной степени стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников.

Оценка активности ренина плазмы (АРП), а также концентрации ангиотензина II в ряде случаев способствует уточнению патогенеза гипертензии при почечной патологии. Как правило, повышенная АРП играет роль в развитии гипертоний при таких заболеваниях почек, когда они функционально сохранны, но область ЮГА ишемизирована — ситуация, наиболее четко выраженная при стенозе почечной артерии; гиперпродукция ренина имеет место при ренинсекретирующей опухоли, травме почки, инфаркте почек, обструкции мочеточников и др. Высокая АРП выявляется примерно у 1/5 больных хроническим нефритом с синдромом артериальной гипертензии на фоне нормальной функции почек. Ренинзависимая гипертензия наблюдается у части больных терминальной почечной недостаточностью, леченных хроническим гемодиализом. Высокорениновая гипертензия при хроническом нефрите всегда протекает со значительно повышенным ОПС и почечным периферическим сопротивлением.

Однако активация РАС у больных хроническими диффузными заболеваниями почек не всегда является единственным фактором патогенеза гипертензии. Одновременно у них выявляются задержка натрия и воды, выраженные изменения реактивности сосудов, угнетение синтеза депрессорных субстанций. Одновременное сосуществование этих факторов приводит к нарушениям физиологических взаимоотношений между активностью почечной РАС и состоянием водно-электролитного баланса. В норме в ответ на задержку натрия и воды в организме продукция ренина ЮГА почек резко снижается. При нефрите физиологического угнетения продукции ренина не происходит, что связано с анатомическими и/или функциональными изменениями ЮГА почек, которые становятся «нечувствительными» к изменениям натриевого баланса. В этих условиях даже нормальные абсолютные значения активности ренина плазмы оказываются физиологически высокими и свидетельствуют о повышении активности РАС. В противоположность больным хроническим нефритом у больных острым нефритом функциональная активность ЮГА сохранена и в ответ на гиперволемию у них отмечается выраженное снижение активности ренина плазмы.

Несмотря на определенную роль гиперренинемии в патогенезе гипертензии при перечисленных выше состояниях, ориентироваться на АРП как определяющий фактор в дифференциальной диагностике вторичных гипертензий на современном этапе не представляется возможным. Имеются доказательства, что не всегда низкий уровень ренина указывает на первичный альдостеронизм, а высокий — на поражение почечных сосудов.

Альдостерон — гормон клубочковой зоны надпочечников — задерживает натрий, увеличивая его реабсорбцию в собирательных трубках, и повышает выведение калия. Выделение альдостерона регулируется АКТГ, концентрацией ионов натрия и калия и активностью РАС. Следовательно, факторы, стимулирующие высвобождение ренина, одновременно являются стимулами для повышенной секреции альдостерона. Прессорное действие альдостерона связано с повышением проницаемости клеточной мембраны для натрия.

В клинической практике повышенная секреция альдостерона способствует развитию гипертензии во всех случаях активации PAAC (вторичный гиперальдостеронизм), а также при первичном гиперальдостеронизме (опухоли клубочковой зоны надпочечников).

Симпатоадреналовая система. Вегетативная регуляция кровообращения связана с вазомоторными центрами головного мозга. Эти центры подвержены влиянию многочисленных факторов. Существенным признается рефлекторное влияние со стороны барорецепторов, находящихся в каротидном синусе, аорте, легочной артерии и других зонах. Основная функция их сводится к выравниванию артериального давления путем обратной связи. По современным представлениям, АГ, вызванная какой-либо причиной и существующая в течение нескольких дней, приводит к снижению чувствительности барорецепторов, что ориентирует вегетативную регуляцию кровообращения на более высокий уровень артериального давления.

В последние годы большую роль в развитии и/или поддержании ПГ отводят также нейроадренергической системе почек, регулирующей почечное кровообращение, процессы фильтрации и реабсорбции, а также продукцию почкой вазоактивных веществ.

Об активности симпатоадреналовой системы судят по концентрации в крови катехоламинов (адреналина и норадреналина) и по экскреции их с мочой. Следует учитывать при этом, что катехоламины, экскретируемые с мочой, могут попадать в почку с артериальной кровью, высвобождаться из окончаний почечных нервов и продуцироваться почечной тканью. Считается, что из крови в почку поступает примерно 30 % экскретируемого с мочой норадреналина и 70 % адреналина, остальное количество катехоламинов поступает из почечных нервов.

При ПГ у больных с сохранной или умеренно сниженной функцией почек концентрация в крови норадреналина и адреналина повышена, выявляется тесная корреляционная связь концентрации норадреналина с систолическим, диастолическим и средним артериальным давлением, а адреналина — с пульсовым артериальным давлением.

При выраженной почечной недостаточности увеличению концентрации катехоламинов в крови способствует замедление их катаболизма и выведения из организма.

Одновременно, как было показано в последних работах, склеротически измененная почка сама является источником сильных афферентных сигналов в гипоталамус (область головного мозга нейрогенно контролирующая АД), под действием которых активируется секреция не только норадреналина, но и ранее не известного, еще более сильного, чем норадреналин, катехоламина — вазоактивного нейропептида Y. Нейропептид Y высвобождается вместе с норадреналином в периваскулярных нервных окончаниях. Он имеет более длительный, чем у норадреналина, период действия и одновременно катализирует секрецию других вазоконстрикторных гормонов.

При заболеваниях почек отмечают прямую зависимость активности ренина плазмы крови и уровня катехоламинов, что значительно усиливает констрикторные воздействия гормонов. Задержка натрия в организме повышает чувствительность сосудистой стенки к их прессорному влиянию. Кроме того, как показывают результаты экспериментальных и клинических исследований, при гипертензии происходит перенастройка барорецепторов, которая приводит к нарушению прессорного и депрессорного баланса с преобладанием прессорных реакций.

Повышенная активность симпатической нервной системы при заболеваниях почек сопровождается, как правило, вазоконстрикцией и повышением ОПС, а также формированием характерного гиперкинетического типа кровообращения.

Сосудосуживающие гормоны эндотелия — эндотелины. Эндотелий — основной функциональный компонент сосудистой стенки. Сегодня он рассматривается как сложный эндокринный орган, продуцирующий различные вазоактивные вещества, среди которых — мощные констрикторы — эндотелины, в первую очередь эн-дотелин-1 (ЭТ-1), ангиотензин II, и активные вазодилататоры — простациклин (простагландин И-2), кинины и эндотелийрелаксирующий фактор, известный также как оксид азота — NO. Одновременно эндотелий участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин II и в инактивации кининов.

Среди открытых в последние годы гормонов эндотелия — эндотелинов наибольшей активностью обладает эндотелии-1. По силе сосудосуживающего эффекта он в 30 раз превосходит ангиотензин II. Увеличение содержания ЭТ-1 вызывает генерализованный спазм сосудов, сопровождающийся повышением АД и минутного объема сердца. Доказано, что при повреждении сосудистого эндотелия смещается соотношение между медиаторными системами — эндотелинами и NO, тромбоксаном и проста-циклином — в пользу активации сосудосуживающих компонентов. Так, при нарушении почечной функции у больных с диффузными заболеваниями почек выявляли значительное повышение в крови концентрации ЭТ-1, а фармакологическая селективная блокада рецепторов ЭТ-1 приводила к заметному снижению АД.

С учетом выраженного нарушения функции эндотелия при большинстве почечных заболеваний становится очевидной роль этой эндокринной системы в генезе почечной артериальной гипертонии.

Депрессорная система. Депрессорная система, противостоящая действию прессорных факторов, включает в себя сосудорасширяющие простагландины, калликреин-кининовую систему и эндотелийрелаксирующий фактор — оксид азота (NO).

Почечные простагландины и кинины. Простагландины почек относят к классу тканевых или местных гормонов. В почках продуцируются все виды простагландинов. Основа их синтеза — арахидоновая и другие полиненасыщенные жирные кислоты. Под воздействием фермента циклооксигеназы они сначала превращаются в циклические эндоперекиси, из которых затем в присутствии специфических ферментов образуются простагландины различных классов — ПГЕ2, Д2, Ф2а, тромбоксан A2, простациклин ПГИ2. Простагландины почек (преимущественно ПГE2 и простациклин ПГИ2) снижают тонус артерий, уменьшают их реакцию на вазопрессорные вещества, являются мощными на-трийуретиками и гидроуретиками. В то же время тромбоксан A2 и ПГФ2а вызывают спазм сосудов. Простациклин является естественным антагонистом тромбоксана A2. Эффект воздействия на тонус сосудов и систему гемостаза определяется соотношением этих биологически активных веществ в организме.

Физиологические свойства почечных простагландинов — их сосудорасширяющий и натрийуретический эффекты — определяют участие этих гормонов в регуляции системного артериального давления. В то же время вопрос о роли этой системы в патогенезе АГ при заболеваниях почек не решен. Спорным остается вопрос, является ли изменение продукции почечных простагландинов причиной или следствием гипертонии. Так, в литературе наряду с данными о снижении синтеза почечных простагландинов при заболеваниях почек с синдромом АГ, особенно выраженном в стадию ХПН, сообщается и о повышении простагландинсинтетической функции почек. При этом повышение синтеза почечных простагландинов при нефропатиях с АГ рассматривается как вторичная компенсаторная реакция организма, направленная на нормализацию артериального давления и стабилизацию почечных функций.

Мы провели ряд исследований, направленных на уточнение роли почечных простагландинов в генезе ПГ. У больных гипертоническим нефритом была исследована экскреция с мочой ПГЕ2 и ПГФ2 и дополнительно оценены клинические эффекты фармакологических модуляторов гормонов: курантила — стимулятора синтеза простагландинов и индометацина — ингибитора его синтеза.

У больных гипертоническим нефритом с сохранной или умеренно сниженной функцией почек мы выявили выраженное угнетение почечной экскреции ПГЕ2 (344,8 нг/сут) против нормальных значений (829,3 нг/сут; р < 0,05) и ПГФ2а (соответственно 474,6 нг/сут против 1381 нг/сут; р < 0,05). Стимуляция синтеза почечных простагландинов курантилом сопровождалась умеренным, но достоверным гипотензивным эффектом, в то время как блокада синтеза почечных простагландинов индометацином приводила к усугублению АГ.

Полученные данные позволили считать, что снижение простагландинсинтетической функции почек у больных с диффузными заболеваниями почек следует рассматривать как причину развития ПГ.

Выраженными сосудорасширяющими свойствами обладают и конечные продукты калликреин-кининовой системы (KKC) — брадики-нин и каллидин.

Образующиеся в почках кинины увеличивают кровоснабжение почек, снижают сопротивление почечных сосудов, уменьшают реабсорбцию натрия и воды в дистальных сегментах нефрона. Указанные физиологические свойства кининов определяют их значение в генезе эссенциальной гипертонии. Вместе с тем роль KKC в патогенезе ПГ изучена недостаточно. Лишь в отдельных сообщениях отмечается снижение у больных с ПГ содержания калликреина в моче, увеличение синтеза почечного калликреина, а1-антитрипсина, наличие обратной зависимости между АДср.динам и экскрецией калликреина с мочой, что указывает на роль этой системы в становлении и поддержании ПГ.

Экскреция калликреина с мочой служит показателем вазодилатации и активности натрийуретической системы.

Эндотелийрелаксирующий фактор — оксид азота. Последнее десятилетие ознаменовалось открытием нового мощного вазодилатируюгце-го фактора эндотелия — оксида азота (NO). Установлено, что в почках NO продуцируется эндотелием почечных артериол, областью плотного пятна (macula densa), эндотелием почечных клубочковых капилляров и канальцев. Физиологическая роль NO сводится к регуляции почечного кровотока, высвобождению ренина, регуляции натрийуреза, т.е. факторам, ответственным за развитие артериальной гипертензии. Считается уже доказанным, что недостаток в организме NO ответствен за развитие артериальной гипертензии, протекающей с выраженным увеличением почечного сосудистого сопротивления, возрастанием протеинурии и быстрым развитием гломерулосклероза, а последовательное введение L-аргинина (предшественника NO) сопровождается нормализацией АД. Усиленный синтез NO из L-аргинина необходим для развития нормального натрийуретического ответа при нагрузке натрием. При ХПН выявляют резкое увеличение концентрации эндотелина-1 и угнетение высвобождения NO. При фармакологической селективной блокаде рецепторов ET-1 in vivo определялась усиленная продукция NO, а АД значительно снижалось, т.е. при ХПН дисрегуляция этой системы со снижением синтеза NO и увеличением концентрации в крови эндотелинов чревата развитием АГ за счет резкого возрастания ОПС, которое развивается на фоне усугубления задержки натрия в организме.

В процессе прогрессирования почечной недостаточности возрастают частота и тяжесть АГ, повышается роль задержки натрия и воды в патогенезе АГ, сохраняют свое значение и большинство других общих для всех АГ механизмов, включая повышенную выработку ренина сморщенными почками, истощение выработки ими депрессорных гормонов и дисрегуляцию гормонов эндотелия. Вместе с тем особенности состояния — условия уремии — создают еще дополнительные факторы, которые способствуют возникновению и поддержанию АГ.

Так, в последние годы внимание исследователей, изучающих механизмы развития АГ при ХПН, привлекает к себе активация перекисного окисления липидов. Показано, что при ХПН резко увеличена активность свободных кислородных радикалов (что определяют по уровню малондиальдегида), значительно снижена антиоксидантная активность и нарушена антиоксидантная ферментная система (супероксидная дисмутаза, глутатион-пероксидаза).

Повышение свободных кислородных радикалов может потенцировать AГ, внося свой вклад в повышение ОПС за счет различных механизмов. В их числе — инактивация продукции NO, усиленное образование вазоконстрикторных метаболитов за счет окисления арахидоновой кислоты внутри клубочковых мембран, прямое вазоконстрикторное действие свободных кислородных радикалов, усиление фиброза и атеросклероза в сосудах.

В самое последнее время в литературе активно обсуждают в качестве концепции развития ХПН у пожилых больных, ранее не страдавших почечными заболеваниями или АГ, роль ишемического повреждения почек. Причиной развития ХПН у этой категории больных являлся генерализованный атеросклероз, повреждающий в том числе и микрососудистое русло почек, что приводило к развитию гломерулосклероза. При этом отмечают тесную связь между выраженностью глобального атеросклероза и гломерулосклероза: последний выявлялся преимущественно у лиц с тяжелым и умеренным атеросклерозом.

У пожилых больных с ХПН ишемическое повреждение почечных сосудов часто является причиной развития тяжелой реноваскулярной гипертензии, которая при жизни, однако, как правило, остается недиагностированной. Как показал статистический анализ многочисленных наблюдений, включающих данные патологоанатомических исследований, частота ее у лиц старше 50 лет возрастает до 15 %, а по данным сводной статистики ЕДТА (1995), у лиц старше 65 лет она составляет 21.

Следовательно, при достаточной продолжительности жизни все факторы риска развития атеросклероза можно рассматривать как факторы риска развития хронического ишемического повреждения почек, приводящего к развитию АГ и ХПН.

Обобщая данные о патогенезе ПГ, следует подчеркнуть, что каждый из представленных механизмов — нарушения водно-электролитного баланса, активация прессорной и снижение депрессорной гормональной активности — может быть единственной причиной развития ПГ, однако у большинства больных нефропатиями патогенез ПГ связан с сочетанным воздействием нескольких факторов.