Мезангиопролиферативный гломерулонефрит

24.01.2018
Характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангии и под эндотелием. Это достаточно частый морфологический тип ГН, отвечающий (в отличие от предыдущих вариантов) всем критериям ГН как иммуновоспалительного заболевания. Клинически характерны протеинурия, гематурия, в части случаев нефротический синдром, гипертония. Течение относительно благоприятное. В наших ранних наблюдениях 10-летняя выживаемость (до наступления терминальной почечной недостаточности) составила 81 %. В настоящее время наблюдается тенденция к более дробной иммуноморфологической классификации этой формы с выделением различных клинико-морфологических вариантов в зависимости от класса иммуноглобулинов, преобладающих в клубочковых депозитах.

IgA-нефропатия. Основное место среди вариантов мезангиопролиферативного ГН занимает ГН с отложением в клубочках иммуноглобулина А — IgA-нефрит, IgA-нефропатия, болезнь Берже с гематурией как ведущим клиническим симптомом. Описана была J. Berger и соавт. в 1967 г. как рецидивирующая доброкачественная гематурия. В последующие годы при длительном наблюдении установлено, что у 20—50 % взрослых больных со временем ухудшается функция почек. Сейчас рассматривается как персистирующая или медленно прогрессирующая болезнь.

В настоящее время рамки IgA-H значительно расширяются. В эту группу ряд исследователей относят и другие типы нефрита, при которых в клубочках выявляют IgA. В то же время термины «IgA-нефрит» или чаще «IgA-нефропатия» постепенно начинают заменять термин «мезангиопролиферативный ГН», и в зарубежных руководствах, вышедших в 1998 г. в Европе («Руководство по клинической нефрологии» под ред. A. Davison и др., «Лечение первичного ГН», разделов, специально посвященных мезангиопролиферативному нефриту, нет, хотя упоминается, что IgA-H относится к большой группе мезангиопролиферативных нефритов, куда входят и ГН с отложениями С3 и IgG, а также ГН с депозитами IgM.

Проблема осложняется и неясностью взаимоотношений IgA-H с геморрагическим васкулитом (пурпурой Шенлейна — Геноха), при котором также повышено содержание IgA в сыворотке и в почках находят депозиты IgA, в связи с чем существует точка зрения о том, что IgA-H является моноорганной формой геморрагического васкулита.

Частота IgA-нефрита среди других типов ГН составляет примерно 30 % в Азии и 10—12 % в Европе и Австралии. В некоторых странах, как, например, в Японии, IgA-нефрит стал преобладать (25—50 %) среди всех случаев хронического ГН. По данным нашей клиники, IgA-нефрит выявлен у 90 из 706 больных (12,6 %), которым за предыдущие 10 лет была проведена биопсия почки. При последующем анализе (биопсии с 1980 по 1997 г.) IgA-H выявлена в 12,7 % среди 1218 морфологически подтвержденных случаев ГН (в 8,5 % всех биопсий).

Этиология и патогенез IgA-H интенсивно изучаются; ищутся связи между поражением слизистых оболочек и гиперпродукцией IgA, причины гиперпродукции полимерного IgA костномозговыми клетками, которые отвечают более выраженным повышением на инфекцию или вакцинацию, чем контрольные. В норме IgA действует как иммунологический барьер в секретах и клетках, нейтрализуя патогены через специфический рецептор. При IgA-H в миндалинах повышено количество IgA-продуцирующих плазматических клеток и снижено — IgG-продуцентов. Одна из гипотез предполагает ненормальное гликозилирование IgA, что ведет к его отложению в клубочках и вызывает активацию лейкоцитов и каскад воспаления.

Как возможные этиологические факторы обсуждаются вирусные (и другие инфекционные), пищевые и эндогенные антигены. Среди вирусов изучают возможную роль респираторных вирусов, цитомегаловируса и вируса Эпштейна — Барр. УВЧ-облучение миндалин (возможно, стимулирующее ОРВИ) ухудшает анализы мочи, особенно у тех больных, у которых в анамнезе была макрогематурия.

Интересны сообщения о роли микотоксина. В 1989 г. N.Pestka и соавт. сообщили, что микотоксин деокинилваленол, заражающий зерно, муку, кофейные зерна и др., вызывает у мышей патологические изменения, похожие на IgA-H. Авторы установили, что микотоксин из той же группы — ниваленол, часто заражающий пищевые продукты в Южной Азии и Японии, при введении мышам в малых дозах per os вызывает через 4 нед значительные IgA-депозиты в мезангии и повышение IgA в сыворотке. Такой ответ наблюдали у различных штаммов мышей, степень иммунопатологических изменений коррелировала с длительностью приема и дозой, IgA-антитела в сыворотке обладали высокой аффинностью к микотоксину. Считают, что этот микотоксин может быть причиной IgA-H и у людей, поступая в кишечник и нарушая функцию иммунной системы слизистой оболочки. Микотоксин может быть и антигеном в лимфоидных тканях в кишечнике.

Среди пищевых антигенов у некоторых больных доказана роль глютена. В сыворотке повышены титры IgA-антител к глиадину и другим пищевым белкам. Возможна роль эндогенных антигенов, в том числе хит-шоковых белков.

Имеют значение и генетические факторы. Описаны сильные ассоциации между IgA-нефритом и HLA BW35, а также с HLA-DR4 -антигеном. Возможны семейные случаи. По данным F.P. Shena, среди больных IgA-H 9,6 % имеют одного или более сиблингов с IgA-H, у 15,6 % родственников отмечаются микрогематурия и/или протеинурия, у многих родственников — аномалии IgA-системы. Генетические нарушения могут взаимодействовать с факторами окружающей среды. О возможной роли генетических факторов (или факторов среды?) свидетельствуют данные о том, что макрогематурию чаще выявляют у больных IgA-H в Северной Америке (56 %), Австралии (46,5 %) и Европе (39,7 %), чем в Азии (11,5 %). Имеются указания на связь прогрессирования IgA-H с полиморфизмом гена АПФ — доля больных с DD-генотипом была более высокой среди лиц с повышенным уровнем креатинина, чем среди больных с нормальным уровнем (соответственно 33 и 4 %), при обратном соотношении среди больных с генотипами II и ID.

Поражение почек характеризуется очаговым или диффузным мезангиопролиферативным TH или другими типами пролиферативного TH. В настоящее время имеется тенденция относить к IgA-H и другие морфологические типы TH с отложением в почках IgA (см. выше). Морфологически активность IgA-H оценивается по тем же признакам, как и активность других морфологических типов; K. Tashiro и соавт. придают особое значение наличию апоптоза мезангиальных клеток.

Заболевание развивается в молодом возрасте, чаще у мужчин (54 мужчины и 36 женщин в нашей ранней серии, 73 и 54 соответственно — в последующей). У 50 % больных наблюдается рецидивирующая макрогематурия, возникающая при лихорадочных респираторных заболеваниях в первые дни или даже часы болезни («синфарингитная макрогематурия»), реже после других заболеваний, вакцинации или тяжелой физической нагрузки. Нередко макрогематурия сопровождается неинтенсивными тупыми болями в пояснице, транзиторной гипертонией, иногда лихорадкой. Эпизоды макрогематурии иногда могут быть с преходящей олигурической ОПН, предположительно вызванной закупоркой канальцев эритроцитарными цилиндрами. В большинстве случаев эти эпизоды проходят бесследно, однако описаны больные, у которых после ОПН функция почек полностью не восстанавливалась.

У других больных IgA-нефрит протекал латентно, с микрогематурией, часто с небольшой протеинурией. У 15—50 % больных (чаще более старшего возраста и/или с микрогематурией) на поздних стадиях может присоединиться нефротический синдром (в наших наблюдениях у 25 % больных), у 30—35 % — артериальная гипертония. Среди наших больных с микрогематурией нередко отмечались системные признаки — артралгии, миалгии, синдром Рей-но, полинейропатия, гиперурикемия.

В сыворотке крови у 35—60 % больных содержание IgA повышено, преобладают его полимерные формы. Степень повышения IgA не отражает клинического течения болезни и не влияет на прогноз. В сыворотке выявляют также высокие титры IgA иммунных комплексов, которые в части случаев содержат антитела против бактериальных, вирусных и пищевых антигенов. Комплемент сыворотки обычно в норме.

Дифференциальный диагноз проводят с мочекаменной болезнью, опухолями почек, с IgA-нефритом при геморрагическом васкулите и хроническом алкоголизме, с синдромом Аль-порта, с болезнью тонких базальных мембран.

Болезнь тонких базальных мембран (доброкачественная семейная гематурия) — заболевание с очень хорошим прогнозом, протекающее с микрогематурией; обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу; депозитов IgA в почках нет; для окончательного подтверждения диагноза необходимо измерение при электронной микроскопии толщины ГБМ, которая составляет, по данным B. Vriesman, при болезни тонких мембран 191 нм, а при IgA-H — 326 нм.

Течение IgA-H относительно благоприятное, особенно у больных с макрогематурией. Почечная недостаточность развивается через 10—15 лет у 15—30 % больных, прогрессирует медленно. Мета-анализ 23 статей, опубликованных в 1966—1989 гг., показал, что почечная выживаемость через 5, 10 и 15 лет после появления первых симптомов составляет 93, 85 и 76 %, а после биопсии — 89, 80 и 69 %. Почечная недостаточность обычно прогрессирует медленно. На прогноз значительно влияют величина протеинурии и наличие гипертонии, но не влияет содержание IgA в сыворотке.

В первой серии наших наблюдений 10-лет-няя выживаемость всех 90 больных составила 89,8 %, ХПН развилась у 9 человек; в группе больных с макрогематурией 10-летняя выживаемость составила 100 %. При варианте заболевания без макрогематурии у 4 больных отмечено необратимо прогрессирующее течение, у 2 присоединилась тяжелая гипертония, близкая к злокачественной.

Факторы, ухудшающие прогноз при IgA-нефропатии:

• выраженная микрогематурия;

• выраженная протеинурия;

• артериальная гипертония;

• почечная недостаточность;

• тяжесть морфологических изменений;

• отложение IgA в стенках периферических сосудов;

• мужской пол;

• более старший возраст в начале болезни.

По данным R. Katafuchi и соавт., о плохом прогнозе свидетельствуют уровень креатинина выше 1,5 мг/дл у мужчин и выше 1,3 мг/дл у женщин; протеинурия выше 2 г/сут; морфологически — сегментарные поражения, занимающие более 25 % клубочка, и интерстициальный фиброз, занимающий более 25 % корковой области. По данным С. NieuhofF и соавт., прогрессирующее течение IgA-H с присоединением гипертонии и исходом в ХПН наиболее вероятно при персистирующей микрогематурии, обнаружении мезангиальных IgG-депозитов и признаков фибропластической трансформации (фокальный или сегментарный гломерулосклероз, интерстициальный фиброз, атрофия канальцевого эпителия). L.Frimat и соавт. в проспективном исследовании выделили 3 основных клинических фактора плохого прогноза: мужской пол, уровень суточной протеинурии выше 1 г и уровень креатинина сыворотки более 150 ммоль/л.

IgA-H часто рецидивирует в трансплантате, у 50 % реципиентов — в течение 2 лет. Предсказать рецидив IgA-H в трансплантате как будто позволяет исследование аффинности IgA к коллагену типа IV. Однако выживаемость трансплантата лучше, чем при других болезнях почек. Обсуждается факт, выявленный in vitro, что IgA блокирует IgG анти-НLА-антитела. Выживаемость лучше при пересадке трупной почки, чем от живого донора-родственника (возможна роль генетической предрасположенности). He рекомендуется трансплантация от HLA-одинаковых сиблингов.